Nikhil Pai

1 Pediatrie, Divizia de Gastroenterologie și Nutriție Pediatrică, Universitatea McMaster, Hamilton, Ontario, Canada,

pentru

2 Institutul de cercetare a sănătății digestive familiale Farncombe, Universitatea McMaster, Hamilton, Ontario, Canada,

Jelena Popov

1 Pediatrie, Divizia de Gastroenterologie și Nutriție Pediatrică, Universitatea McMaster, Hamilton, Ontario, Canada,

Lee Hill

1 Pediatrie, Divizia de Gastroenterologie și Nutriție Pediatrică, Universitatea McMaster, Hamilton, Ontario, Canada,

Emily Hartung

1 Pediatrie, Divizia de Gastroenterologie și Nutriție Pediatrică, Universitatea McMaster, Hamilton, Ontario, Canada,

Date asociate

Abstract

Introducere

Boala Crohn (CD) este o afecțiune inflamatorie cronică cu afectare transmurală a tractului gastro-intestinal. Manifestările extraintestinale sunt frecvente, iar sarcina bolii asupra pacienților și a sistemului de sănătate este semnificativă. În timp ce opțiunile de tratament s-au extins în ultimii ani, acestea s-au concentrat în principal pe diminuarea răspunsului imun, purtând astfel riscuri notabile asociate cu imunosupresia pe termen lung. Transplantul de microbiote fecale (FMT) vizează boala inflamatorie intestinală (IBD) prin modificarea disbiozei intestinale. Datele limitate pentru adulți și copii au demonstrat un răspuns favorabil la FMT în IBD; cu toate acestea, nu a fost publicat încă niciun studiu controlat randomizat în pediatrie. Acest studiu pilot dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, va evalua rezultatele fezabilității și eficacității FMT la o populație de CD pediatrică.

Metode și analiză

Patruzeci și cinci de pacienți cu vârste cuprinse între 3 și 17 ani, cu CD stabilit sau IBD neclasificat, vor fi înscriși 2: 1 pentru a fi supuși intervenției FMT sau controlului placebo. Participanții vor fi supuși unei perfuzii colonoscopice la ileonul terminal la momentul inițial, urmată de capsule orale de două ori pe săptămână timp de 6 săptămâni. Rezultatele vor fi măsurate pe toată perioada de intervenție și 18 săptămâni de urmărire ulterioară. Rezultatele primare vor evalua fezabilitatea, inclusiv recrutarea pacienților, colectarea probelor și ratele evenimentelor adverse. Rezultatele secundare vor aborda eficacitatea clinică, inclusiv schimbarea răspunsului clinic, modificarea metabolomului din urină și modificarea microbiomului.

Etică și diseminare

Aprobarea de etică de la comisia de etică a cercetării spitalelor locale a fost obținută la locul principal (Spitalul pentru copii McMaster, Hamilton), cu etica în așteptare la locul secundar (Centre Hospitalier Universitaire-Sainte-Justine, Montreal). RBX7455 și RBX2660 sunt formulări terapeutice bazate pe donatori umani, pe bază de microbiote. Atât RBX7455, cât și RBX2660 sunt în prezent în curs de studii clinice pentru a sprijini aprobarea potențială a SUA Food and Drug Administration. Aprobarea pentru efectuarea acestui studiu clinic pediatric a fost obținută de la Direcția de biologie și terapii genetice a Health Canada. Rezultatele acestui studiu vor fi publicate în reviste revizuite de colegi și vor ajuta la informarea unui studiu mare, multicentric în viitor.

Număr de înregistrare a încercării

Punctele tari și limitările acestui studiu

Acest studiu multicentric va fi unul dintre primele studii pentru a evalua fezabilitatea și eficacitatea clinică a inducerii remisiei la o populație de boală Crohn pediatrică utilizând o combinație de transplant de microbiota fecală (FMT) pe cale orală și infuzie.

Designul randomizat, dublu-orb, va oferi cele mai puternice dovezi ale eficacității clinice. Mai mult, perioada de intervenție este de 6 săptămâni, incluzând o perioadă de urmărire de 24 de săptămâni, ceea ce îl face unul dintre cele mai lungi studii de evaluare a eficacității și siguranței în FMT.

Dimensiunea anticipată a eșantionului este o limitare (n = 45).

Rezultatele acestui studiu vor oferi informații cu privire la eficacitatea terapeutică a FMT și vor informa viitoarele studii cu dimensiuni mai mari ale eșantionului.

Introducere

Boala Crohn (CD) este o boală sistemică caracterizată prin inflamație cronică, idiopatică a tractului gastro-intestinal. 1–4 Calitatea vieții poate fi afectată de apariția durerilor abdominale, hematochezia, tratamente potențial toxice și opțiuni chirurgicale limitate. 5 6 Aproape 150 000 de canadieni suferă de această afecțiune și, în special, una dintre cele mai mari incidențe la nivel mondial este la copiii cu vârsta de 3 ani. o complicație a inflamației subtratate. 8 9 Copiii pot prezenta o alimentație slabă și pierderea în greutate, absențe frecvente la școală și erupții imprevizibile care implică diaree sângeroasă, dureri abdominale severe și oboseală. 5 6 10 Această suprapunere a unei afecțiuni cronice autoimune apare în perioadele critice de creștere, acreția osoasă și dezvoltarea psihosocială face ca exacerbările bolii inflamatorii intestinale (IBD) să afecteze în mod disproporționat copilul în creștere. Această morbiditate crescută crește urgența clinică pentru a identifica tratamente alternative pentru IBD pediatric.

În timp ce etiologia exactă rămâne necunoscută, IBD este de obicei atribuită unei defecțiuni a toleranței imune la microbiota intestinală comensală. 4 Tractul intestinal este un organ bogat imunologic, conținând cel mai mare număr și diversitate de celule imune din întregul corp. 11 12 Un număr mare de celule T CD4 + predominant și celule plasmatice se află în țesuturile limfoide asociate gastro-intestinului (GALT) din lamina propria. 13 GALT sunt regiuni extrem de specializate, compuse din plasturi Peyer și foliculi limfoizi izolați, responsabili de eșantionarea conținutului luminal și de medierea toleranței la comensale prin secrețiile IgA și activitatea de reglare a celulelor T. 13 14 Întreruperile acestei interacțiuni complexe intestinale - microbiene - imune pot avea ca rezultat activarea aberantă a limfocitelor, formarea de organe limfoide terțiare și stabilirea de venule ectopice endoteliale ridicate, care servesc drept conducte pentru migrarea celulelor T cu memorie efectoră și extravazarea către mucoasa intestinală, unde inițiază un răspuns imun adaptiv. 15 16

Abordarea tradițională a gestionării CD a implicat imunosupresia pentru a diminua sistemul imunitar hiperactiv. 17 Acest lucru s-a dovedit a duce la rate mai mari de infecție pe durata vieții, 18 la efectele secundare ale medicamentelor 10 17 și la potențialele afecțiuni maligne. 19 Opțiuni chirurgicale care implică colectomie sau rezecție intestinală sunt, de asemenea, efectuate; cu toate acestea, îndepărtarea profilactică a colonului în timpul copilăriei și adolescenței poate avea impact pe termen lung asupra fertilității, stării nutriționale 22 și funcției psihosociale. 23 Ca urmare a dezavantajelor semnificative ale opțiunilor de tratament disponibile în mod tradițional, strategiile alternative vizează acum IBD prin manipularea microbiomului intestinal.

Așa cum s-a raportat în detaliu în alte părți24, rolul microbiomului în medierea homeostaziei intestinale este susținut de dovezi ale unor modificări specifice ale microbiotei intestinale a pacienților cu colită ulcerativă (UC) și CD comparativ cu controalele sănătoase. 25 26 Aceste semnături microbiene ale IBD au condus la mai multe ipoteze cu privire la rolurile protectoare și patologice ale diferitelor specii bacteriene intestinale rezidente, inclusiv reducerea reglării inflamației și scăderea producției de acizi grași cu lanț scurt și alți metaboliți cu proprietăți de reglare imunitară. 27-29 Transplantul de microbiote fecale (FMT) nu asigură inoculări specifice, specifice speciei, dar transplantul de scaun întreg ar putea introduce o gamă largă de bacterii, inclusiv cele care sunt teoretic „favorabile” pentru gazdă.

Raţional

FMT a fost utilizat pentru tratamentul colitei recidivante de Clostridoides difficile cu un succes notabil. Conform unei recenzii recente, peste 90% dintre pacienții tratați cu FMT pentru infecția cu C. difficile au fost vindecați. 30 Dovezi puternice susțin rolul FMT în tratamentul UC adult, o clasă legată de IBD. Până în prezent, doar o mână de studii randomizate controlate (ECA) au fost publicate, cu rate combinate de remisiune clinică și endoscopică de 42,1%, respectiv 26,4%. 31-36

În contrast, literatura FMT în IBD pediatrică rămâne limitată, doar patru serii de cazuri mici și un studiu nepublicat (comunicare personală) demonstrând succesul. 37-40 Protocoale, căi de administrare și rezultate au variat în toate seriile, dar s-au găsit rezultate promițătoare în grupurile de tratament FMT, iar pacienții cu CD pediatrică au prezentat un răspuns favorabil cu livrarea FMT a tractului gastro-intestinal superior. Dezavantajele majore ale datelor disponibile în prezent privind FMT pediatric includ dimensiuni mici ale eșantionului, intervenții invazive și/sau modele de studii deschise.