Această cercetare a fost susținută de subvențiile Institutului de inimă, plămâni și sânge HL 56259, HL 51971 și un grant de investigator stabilit de la American Heart Association (AHA) și Genentech către Dr. Mărci. Dr. Fitzgerald este beneficiarul unui premiu postdoctoral de bursă de la afiliatul Mississippi al consorțiului de cercetare sud AHA.

răspuns

Sharyn M. Fitzgerald, John E. Hall, Michael W. Brands, Răspuns rapid hipotensiv la post la șobolani spontan hipertensivi, American Journal of Hypertension, Volumul 14, Ediția 11, Noiembrie 2001, Pagini 1123-1127, https: // doi. org/10.1016/S0895-7061 (01) 02209-9

Abstract

Acest studiu a examinat modificările funcției renale și ale presiunii arteriale medii (MAP) la șobolanii spontan hipertensivi (SHR) și șobolanii Wistar-Kyoto (WKY) în timpul 48 de ore de post, independent de modificările aportului de sodiu. Șobolanii hipertensivi spontan (n = 17) și șobolanii WKY (n = 10) au fost echipați cu catetere de arteră și venă, iar aportul de sodiu a fost fixat la 2,1 mEq/zi. În ziua 2 a postului, MAP a scăzut -10 ± 1 mm Hg (P

Restricția alimentară reduce presiunea arterială medie (MAP) și mai multe studii sugerează că aportul caloric redus are un efect depresor mai mare la hipertensivi decât la subiecții normotensivi. 1-3 Mecanismele responsabile de răspunsul depresorului sunt slab înțelese, deși au fost sugerate mai multe mecanisme. 2-4 O reducere a greutății corporale, care inversează influența hipertensivă a obezității, este probabil responsabilă de scăderea tensiunii arteriale (TA) observată cu restricție calorică cronică. Cu toate acestea, scăderi semnificative ale TA sunt, de asemenea, observate după 24 de ore de post, înainte de a se produce modificări majore ale adipozității sau ale greutății corporale. 5

Un mecanism potențial pentru a explica reducerea rapidă a presiunii arteriale cu lipsa calorică este suprimarea activității sistemului nervos simpatic. Numeroase studii au demonstrat că postul și restricția calorică reduc activitatea simpatică. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că scăderi similare ale tonusului simpatic apar la animalele hipertensive și normotensive postite. 9 Prin urmare, pare puțin probabil ca răspunsul hipotensiv mai mare la postul observat la animalele hipertensive să se datoreze doar activității simpatice scăzute. 9

O altă consecință a restricției calorice care ar putea contribui la scăderea TA este o reducere a aportului de sodiu. Într-adevăr, efectul combinat al aportului redus de sodiu și al excreției crescute de sodiu asociate cu postul, cunoscut sub numele de natriureză în post, ar putea duce la o pierdere substanțială de sodiu și ar putea contribui la efectul depresor al postului. 10 Cu toate acestea, rolul modificărilor echilibrului de sodiu în contribuția la efectele hipotensive ale postului la animalele normotensive versus hipertensive nu este clar. Prin urmare, în acest studiu am determinat răspunsul TA la 48 de ore de repaus alimentar la șobolani spontan hipertensivi (SHR) comparativ cu șobolanii Wistar-Kyoto (WKY) la care aportul de sodiu a fost menținut constant prin perfuzie intravenoasă de sodiu.

Metode

Experimentele au fost efectuate la bărbați de 12 săptămâni WKY (339 ± 7 g, n = 10) și SHR (286 ± 7 g, n = 17), iar protocoalele au fost aprobate de Comitetul instituțional de îngrijire și utilizare a animalelor de la Universitatea din Centrul Medical din Mississippi. Anestezia a fost indusă cu pentobarbital sodic intraperitoneal (50 mg/kg) și s-a administrat atropină intraperitoneală (40 μg per șobolan) pentru a asigura o cale aeriană neobstrucționată. În condiții aseptice, un cateter de arteră și venă a fost implantat așa cum s-a descris anterior. 11 Toate inciziile au fost infiltrate cu penicilină G procaină (300.000 U/ml) și Sensorcaine la închidere și ambele catetere au fost direcționate subcutanat către regiunea scapulară și exteriorizate.

După recuperarea după anestezie, șobolanii au fost plasați în cuști metabolice individuale, iar cateterele au fost conectate la un pivot hidraulic cu două canale (Instech, Plymouth Meeting, PA) montat deasupra cuștii. Cateterul venos a fost conectat prin pivot hidraulic la o pompă de seringă (Harvard Apparatus, Millis, MA) care a funcționat continuu pe tot parcursul studiului. Cateterul arterial a fost umplut cu soluție de heparină (1000 USP U/mL) și conectat, de asemenea, prin pivot hidraulic, la un traductor de presiune (Maxxim Medical, Atena, TX) montat pe exteriorul cuștii la nivelul șobolanului. Semnalele de presiune arterială pulsatilă au fost amplificate, trimise la un convertor analog-digital și analizate de computer folosind software personalizat. Semnalul analogic a fost eșantionat 4 secunde în fiecare minut, 24 de ore pe zi.

Protocol experimental

În perioada de control de 4 zile, șobolanii au primit hrană și apă ad libitum și apoi toți șobolanii au fost lipsiți de hrană, dar nu de apă, timp de 48 de ore. Perioada de post a fost urmată de o perioadă de recuperare de 3 zile, timp în care șobolanii au avut din nou acces gratuit atât la alimente, cât și la apă. Pentru a strânge aportul de sodiu la 2,1 mEq/zi, independent de aportul alimentar, șobolanii au fost hrăniți cu o dietă cu deficit de sodiu și li s-a administrat o perfuzie intravenoasă continuă de 13 ml de soluție salină sterilă 0,9% pe zi.

Evaluarea răspunsului la blocada ganglionară

Nivelul tonusului sistemului nervos simpatic a fost evaluat la șobolani SHR (n = 4) și WKY (n = 6) prin măsurarea răspunsului acut al TA la agentul de blocare a ganglionilor, clorură de hexametoniu intravenos (20 mg/kg). Aceste teste acute au fost efectuate în ziua 3 a perioadelor de control și recuperare și în a doua zi a perioadei de post.

Măsurătorile de control au fost obținute timp de 10 minute, în timp ce șobolanii s-au odihnit liniștiți în cuștile lor de acasă. Hexametoniul a fost apoi administrat pe o perioadă de 30 de secunde într-un volum de 500 μL urmat de 500 μL de soluție salină sterilă și s-a înregistrat scăderea maximă a TA.

metode de analiză

Datele au fost analizate prin măsuri repetate ANOVA și sunt prezentate ca medie ± SEM. Au fost făcute comparații suplimentare în cadrul grupului cu testul Dunnett, iar comparațiile între grupuri au fost făcute cu teste t nepereche. O valoare a lui P Fig. 1). Nu a existat nicio modificare semnificativă în MAP în timpul postului la șobolani WKY. Frecvența cardiacă a scăzut semnificativ în ambele grupuri în timpul postului. În timpul perioadei de control, ritmul cardiac a fost în medie de 357 ± 4 și 367 ± 6 bătăi/min la șobolani SHR și, respectiv, WKY și a scăzut cu 36 ± 4 și 39 ± 4 bătăi/min, în ziua 2 a postului. Mai mult, ritmul cardiac a rămas sub nivelurile inițiale în timpul perioadei de recuperare în ambele grupuri.

Modificări ale presiunii arteriale medii, excreției zilnice urinare de sodiu și echilibrului cumulativ de sodiu la 17 șobolani SHR (•) și 10 șobolani WKY (○) pe parcursul unei perioade de 2 zilebara umbrita). * P Fig. 1). Acest lucru a dus la o pierdere cumulată de sodiu care a avut în medie 1,3 ± 0,3 și 1,3 ± 0,1 mEq în prima zi de recuperare la șobolani SHR și respectiv WKY (Fig. 1).

Volumul de urină a crescut semnificativ la șobolanii WKY, de la 27 la 50 ml/zi în ziua 1 a postului și a rămas crescut în ziua 2. În SHR, volumul de urină a crescut semnificativ, dar într-un grad mai mic, de la 22 la 37 ml/zi și a scăzut spre nivelurile de control în ziua 2 a postului. Aportul de apă a crescut, de asemenea, în ambele grupuri, de la 30 la 43 ml/zi la șobolani WKY și de la 22 la 31 ml/zi în SHR, în ziua 1 a postului. Similar cu modificările volumului de urină, aportul de apă a rămas crescut la șobolanii WKY în ziua 2 de post în timp ce se întorcea spre nivelurile de control în SHR. Deși aportul de apă a crescut în paralel cu volumul de urină, creșterea volumului de urină a fost mai mare și a dus la o scădere semnificativă a echilibrului cumulativ de apă, care a fost aproape identic în ambele grupuri. Aportul de apă și volumul de urină au revenit la nivelurile inițiale în timpul perioadei de recuperare, dar bilanțul de apă cumulat a rămas negativ în ambele grupuri.

Răspuns acut la hexametoniu

În timpul perioadei de control, răspunsul maxim al depresorului la blocada ganglionară a fost mai mare în SHR comparativ cu șobolanii WKY (-45 ± 3 mm Hg v -36 ± 3 mm Hg, respectiv, P = .03). Răspunsul depresorului la blocada ganglionară în timpul perioadei de post a fost, de asemenea, semnificativ mai mare în SHR (-56 ± 3 mm Hg în -42 ± 4 mm Hg, respectiv, P = 0,04). Cu toate acestea, răspunsul depresorului la blocarea ganglionară după 48 de ore de post nu a fost semnificativ diferit decât în ​​timpul controlului la șobolani SHR sau WKY.

Discuţie

Acest studiu a arătat că 48 de ore de lipsă calorică au determinat o scădere rapidă a MAP în SHR, dar nu și la șobolanii WKY, în timp ce ritmul cardiac a fost redus într-un grad similar în ambele grupuri. Deoarece aportul de sodiu a fost blocat la 2,1 mEq/zi pe tot parcursul studiului, independent de aportul de alimente, răspunsul depresorului la post în SHR nu s-a datorat scăderii aportului de sodiu. Mai mult, răspunsul depresor mai mare în SHR nu poate fi atribuit diferențelor de echilibru de sodiu sau apă, deoarece deficiențele de apă și sodiu produse de post nu au fost diferite între șobolanii SHR și WKY. Aceste constatări sugerează că SHR poate avea o sensibilitate crescută la modificările de volum în timpul postului, în comparație cu șobolanii normotensivi WKY, deși mecanismul pentru această sensibilitate mai mare nu este clar.

Deși studiile anterioare au raportat un răspuns depresor la post în SHR, 8, 9, 12, am demonstrat că acest răspuns este independent de modificările aportului de sodiu și am măsurat TA 24 h/zi pentru a obține o estimare mai precisă a magnitudinii a răspunsului BP la post. În plus, studiile noastre nu oferă nicio dovadă că răspunsul hipotensiv la post în SHR este mediat de retragerea tonusului simpatic, după cum a fost evaluat prin blocada ganglionară. Cu toate acestea, un posibil rol pentru retragerea tonusului simpatic în medierea răspunsurilor mai prelungite la restricția calorică și pierderea în greutate nu a fost testat în acest studiu.

Rolul aportului de sodiu în răspunsul depresorului la post

Pentru a elimina influența potențială confuză a aportului redus de sodiu în timpul privării calorice, aportul de sodiu din acest studiu a fost blocat la un nivel normal folosind o infuzie constantă de soluție salină pentru a furniza aportul zilnic total. Cuplând acest lucru cu o dietă cu deficit de sodiu, îndepărtarea alimentelor în perioada de post nu a modificat semnificativ aportul zilnic de sodiu. Constatarea noastră că reducerea presiunii arteriale în timpul postului a avut loc în timp ce se menține aportul inițial de sodiu pe tot parcursul studiului este în concordanță cu studiile anterioare8 și demonstrează că răspunsul depresorului la post este independent de aportul de sodiu.

Natriureza postului

Rolul sistemului nervos simpatic în răspunsul depresor la post

Rolul pierderii în greutate în răspunsul depresorului la post

Postul sau restricția calorică este, în general, asociată cu o reducere a greutății corporale și se crede că această scădere a greutății poate fi responsabilă pentru reducerea însoțitoare a presiunii arteriale la persoanele hipertensive supraponderale în timpul restricției calorice cronice. Cu toate acestea, un studiu recent sugerează că răspunsul depresorului la post nu depinde în totalitate de greutatea corporală redusă, deoarece nu s-a observat nicio corelație între scăderea presiunii arteriale și greutatea corporală în timpul postului. 8 Sa sugerat că starea nutrițională este importantă, deoarece există o scădere rapidă a TA imediat după restricția calorică, înainte de a fi măsurată pierderea semnificativă în greutate. 2 Acest lucru este în concordanță cu rezultatele noastre (neprezentate) într-un grup separat de șobolani în care greutatea corporală a scăzut cu doar aproximativ 8% după 2 zile de post.

În concluzie, constatarea noastră că 48 de ore de post a scăzut semnificativ MAP în SHR, dar nu și la șobolani WKY, indică faptul că TA la șobolanii hipertensivi este mai sensibilă la restricția calorică. Important, prin stabilirea aportului de sodiu la același nivel în ambele grupuri pe tot parcursul studiului și prin demonstrarea faptului că nu au existat diferențe în excreția de sodiu între grupuri ca răspuns la post, acest studiu arată că răspunsul depresor acut la post nu depinde de aportul de sodiu. și pune la îndoială rolul modificărilor în echilibrul de sodiu și de volum. Datele noastre sunt, de asemenea, în concordanță cu alte rapoarte conform cărora sistemul nervos simpatic ar putea să nu fie implicat în răspunsul pe termen scurt la post. Astfel, modificările sensibilității la răspunsurile renale sau neurohumorale la aportul caloric scăzut pot explica cel puțin o parte a răspunsului mai mare al TA la subiecții hipertensivi versus normotensivi.