Autor (i):

rezistența

Gianpaolo De Filippo
Unitatea de endocrinologie pediatrică și medicină pentru adolescenți,
Spitalul Bicêtre, Universitatea Paris 11, Franța
Vizualizați biografia completă a autorului

Introducere

Rezistența la insulină (IR) este una dintre cele mai frecvente modificări metabolice legate de obezitate, reprezentând un element cheie al sindromului metabolic. Mecanismele care leagă obezitatea de IR și diabet sunt multiple, împărtășind mai multe baze moleculare și genetice (1).

Atât obezitatea, cât și diabetul de tip 2 sunt asociate cu rezistența la insulină (2), dar, din fericire, majoritatea persoanelor obeze, rezistente la insulină, nu dezvoltă hiperglicemie. În condiții normale, celulele insulare pancreatice cresc eliberarea insulinei suficient pentru a compensa eficacitatea redusă a acțiunii insulinei, permițând menținerea toleranței normale la glucoză (3). Pentru ca obezitatea și rezistența la insulină să fie asociate cu diabetul de tip 2, celulele trebuie să nu poată compensa pe deplin scăderea sensibilității la insulină. -disfuncția celulelor există la persoanele care prezintă un risc crescut de a dezvolta boala chiar și atunci când nivelul lor de glucoză este încă normal (4).

Astfel, copiii predispuși la rezistența la insulină sunt, de asemenea, expuși riscului de diabet de tip 2 (5). Incidența adevărată a diabetului de tip 2 la copii și adolescenți este încă dezbătută. Studiile din America de Nord și Europa arată rezultate contrastante, primele indicând o creștere impresionantă a incidenței diabetului de tip 2 la copiii și adolescenții obezi (6,7), o observație care nu este împărtășită complet în cohortele europene (8).

Fiziopatologie

Fluctuațiile sensibilității la insulină apar în timpul ciclului normal de viață, iar rezistența la insulină este de obicei observată în timpul pubertății (8) și sarcinii (10).

Pe de altă parte, modificările stilului de viață, cum ar fi creșterea activității fizice (11) și aportul crescut (dar nelimitat) de carbohidrați sunt asociate cu o sensibilitate sporită la insulină (12).

Țesutul adipos este considerat un organ endocrin; modulează metabolismul prin eliberarea de acizi grași neesterificați (NEFA), glicerol, hormoni (inclusiv leptina și adiponectina) și citokine proinflamatorii (13).

În obezitate, producția multor dintre aceste produse este crescută, inducând un echilibru delicat între factorii care promovează și factorii care protejează de IR. De exemplu, Retinol-Binding-Protein-4 (RBP4) induce rezistența la insulină în mușchi și îmbunătățește gluconeogeneza în ficat printr-un mecanism dependent de retinol (14). În schimb, adiponectina acționează ca un sensibilizant la insulină, stimulând oxidarea acizilor grași într-o proteină kinază activată AMP (AMPK) - și proliferatorii de peroxizomi activează receptorul-a (PPAr-a) în mod dependent (15,16). Acest echilibru delicat poate fi afectat la copiii și adolescenții obezi (17).

În plus față de factorii derivați de adipocite, unele studii au arătat că eliberarea crescută a factorului de necroză tumorală alfa (TNFa), IL-6, proteina chimiotratantă monocitară-1 (MCP-1) și produse suplimentare de macrofage și alte celule care populează adipos țesutul ar putea juca, de asemenea, un rol în dezvoltarea rezistenței la insulină (18), precum și a tuturor componentelor sistemului biologic IL-6, inclusiv receptorul solubil al IL-6 și SGP 130 (19).

Noi linii de dovezi arată că alți factori precum deficiența de vitamina D (27) și aportul excesiv de sare din dietă (28) ar putea juca un rol substanțial în dezvoltarea IR. Starea slabă de vitamina D este asociată cu un risc viitor de diabet de tip 2 și sindrom metabolic la persoanele obeze. Mecanismele biologice prin care vitamina D influențează controlul glicemic în obezitate nu sunt bine înțelese, dar se crede că implică îmbunătățirea absorbției periferice/hepatice a glucozei, atenuarea și/sau reglarea sintezei/secreției insulinei de către celulele b pancreatice. Aportul în exces de sare este legat nu numai de creșterea tensiunii arteriale, ci și de sensibilitatea la insulină defectă și de homeostazia glucozei afectată (29).

Progresia de la rezistența la insulină la diabetul de tip 2

Debutul diabetului de tip 2 este progresiv, iar debutul diabetului de tip 2 este de obicei un proces lent care durează mulți ani. Unul dintre principalii factori responsabili pentru această caracteristică este declinul continuu al funcției celulare, după cum sa discutat mai sus (4). Scăderea eliberării de insulină are ca rezultat reglarea dezordonată a nivelului de glucoză prin scăderea suprimării producției hepatice de glucoză și reducerea eficienței absorbției de glucoză în țesuturile sensibile la insulină. Ca urmare a disfuncției celulare și a secreției insuficiente de insulină, nivelurile de glucoză postprandiale și ulterior la jeun cresc datorită suprimării incomplete a producției hepatice de glucoză și scăderii eficienței absorbției glucozei hepatice și musculare. Scăderea cantității de insulină ar putea afecta, de asemenea, metabolismul adipocitelor, rezultând creșterea lipolizei și niveluri crescute de NEFA. Creșteri atât ale nivelurilor NEFA, cât și ale nivelului de glucoză pot apărea simultan cu o amplificare a efectelor dăunătoare (29,30). Chiar și afectările ușoare ale eliberării de insulină pot avea efecte centrale asupra homeostaziei metabolice. Insulina acționează în hipotalamus pentru reglarea poftei de mâncare, iar semnalizarea afectată a insulinei este asociată cu modificări ale consumului de alimente și ale greutății corporale (31).

Amploarea funcției de reducere a celulei în diabetul de tip 2 este în concordanță cu eșecul celulei de a răspunde în mod adecvat la stimularea secretagogului, un factor important al eliberării reduse de insulină. Această concluzie se bazează pe o serie de observații. -celulele pierd progresiv capacitatea de a elibera rapid insulina ca răspuns la glucoza intravenoasă (4). În al doilea rând, livrarea secretagogilor non-glucozici poate crește acut eliberarea insulinei, dar nu are ca rezultat răspunsuri echivalente cu cele observate cu stimulare similară la subiecții sănătoși (4). În al treilea rând, deși numărul de celule este redus în mod clar cu aproximativ 50% în cazul diabetului de tip 2 (32,33), acest grad de pierdere a celulei nu poate explica pe deplin schimbarea funcției secretoare, deoarece până la momentul în care diabetul poate fi diagnosticat, celula funcționează la 25% sau mai puțin din capacitatea sa funcțională (34).

Nivelurile extrem de ridicate de glucoză din sânge observate frecvent în diabet pot contribui la progresia ulterioară a bolii prin efecte glucotoxice asupra celulei și efecte nocive asupra sensibilității la insulină, ambele putând fi ameliorate prin scăderea terapeutică a nivelului de glucoză (35). În schimb, creșterea acută a nivelului de glucoză din sânge indusă experimental timp de 20 de ore la subiecții sănătoși are exact efectul opus: îmbunătățește sensibilitatea la insulină și îmbunătățește funcția de celulă (36). Aceste observații sugerează că un risc preexistent și poate determinat genetic este crucial pentru apariția disfuncției celulare. Această anomalie preexistentă are ca rezultat, în timp, o afectare progresivă a eliberării de insulină și, în cele din urmă, o creștere a nivelului de glucoză, cea din urmă agravând situația și contribuind la eșecul celulei. O a doua perturbare metabolică care ar putea contribui în mod avansat la pierderea progresivă a funcției celulei este concentrațiile crescute de NEFA plasmatice. Deși NEFA sunt critice pentru eliberarea normală a insulinei, expunerea cronică la NEFA in vitro și in vivo este asociată cu afectări marcate ale secreției de insulină stimulată de glucoză și scăderea biosintezei insulinei (37,38).

Studii recente au descris traiectorii ale glucozei plasmatice, sensibilității la insulină, funcției celulelor beta și inflamației subclinice legate de diabet înainte de diagnosticarea bolii. Aceste curbe de creștere la nivel de populație contribuie la înțelegerea etiologică și fiziopatologică, dar pot simplifica într-o oarecare măsură mecanismele complexe și eterogene ale bolii responsabile de diabetul de tip 2 (39-41).

Având în vedere că funcția celulei este redusă cu aproximativ 75% atunci când este prezentă hiperglicemia la jeun, evaluarea funcției celulei la persoanele cu risc de a dezvolta diabet a fost de interes pentru a înțelege mai bine fiziopatologia progresiei diabetului zaharat. Chiar și atunci când nivelul de glucoză este încă în intervalul normal, funcția celulei scade progresiv cu o creștere corespunzătoare a glucozei la jeun (42). Rudele de gradul I ale indivizilor cu diabet zaharat de tip 2, care prezintă un risc genetic crescut, au, de asemenea, o funcție a celulei afectate, chiar dacă pot avea în continuare o toleranță normală la glucoză (43). Datele de la grupuri de rude de gradul I cu medii etnice diferite sugerează că procesele comune stau la baza dezvoltării diabetului de tip 2 - și anume, rezistența la insulină și disfuncția celulei - și că gradul de anomalie a eliberării insulinei este determinantul dominant al diferențelor de glucoză. toleranță între indivizi (44)).

Gene și mediu

Diagnosticul IR

Identificarea și diagnosticarea rezistenței la insulină se bazează de obicei pe caracteristici clinice și biochimice.

Caracteristici clinice

Acanthosis nigricans (AN) (figura) este atât de strâns asociată cu IR, încât a fost numit un surogat clinic pentru hiperinsulinemia determinată de laborator (48). AN se caracterizează prin prezența pigmentului și/sau texturii posterolaterale a gâtului și a pigmentului și/sau texturii axilare vizibile. Într-un studiu (49), reproductibilitatea texturii palpabile a fost limitată, iar gradarea vizibilă a texturii părea să fie mai reproductibilă. Având în vedere că debutul hiperglicemiei este de obicei lent și simptome precum poliuria și polidipsia sunt adesea subtile și pot rămâne nerecunoscute de pacient. Astfel, prezența AN, asociată cu obezitatea ar putea fi semnul clinic unic al diabetului de tip 2 incipient (sau prezent).


Figura 1: acanthosis nigricans vizibil pe gâtul unui băiat caucazian (a), a unui băiat nord-african (b) și a unei fete negro-africane (c)

Caracteristici biochimice

Până în prezent, există încă o lipsă de date de referință adecvate pentru markerii rezistenței la insulină și, prin urmare, nu există o definiție biochimică universal acceptată a IR la copii și adolescenți. Au fost propuse mai multe metode, care rezultă din rapoartele despre cohorte de adulți (tabel). Metoda standard pentru măsurarea sensibilității la insulină (clema euglicemică hiperinsulinemică) este foarte intensă în muncă și timp și, prin urmare, nu este fezabilă în cercetările epidemiologice.

Nivelul de insulină în repaus alimentar și evaluarea modelului de homeostazie pentru a cuantifica rezistența la insulină (HOMA-IR, [glucoză (mmol/l) x insulină (µUI/ml) /22,5]) (50) au fost sugerate, printre altele, ca markeri surogat pentru screeningul adulților Deoarece HOMA-IR variază în funcție de populație, nu există un acord cu privire la limitele HOMA-IR (51), utilitatea sa în vârstă pediatrică este încă controversată și aparent nu oferă avantaje diagnostice față de insulina de post la copiii euglicemici (52)

Mai mulți autori au publicat date privind distribuția valorilor insulinei, glucozei și HOMA-IR la populațiile pediatrice și unii au sugerat, de asemenea, valori limită pentru insulină și HOMA-IR (52, 53). Cu toate acestea, majoritatea acestor studii au fost limitate la populațiile naționale de studiu, iar dimensiunile eșantionului au fost în mare parte prea mici pentru modelarea statistică a valorilor de referință. Studiul IDEFICS (Identificarea și prevenirea efectelor asupra sănătății induse de dietă și stilul de viață la copii și sugari), ale cărui caracteristici sunt detaliate într-o altă parte a acestei cărți (a se vedea capitolul corespunzător), prezintă valori de referință specifice vârstei și sexului pentru insulină, glucoză și HOMA-IR pe baza unei populații de copii prepubertali cu greutate normală din opt țări europene (54). În acest studiu, percentilele 5 și 95 ale nivelurilor de insulină în percentilele 3 și 95 au fost 25,7 și respectiv 100,7 pmol/l la fete și respectiv 19,4 și 88,2 pmol/l la băieți.

Pentru HOMA-IR, percentilele a 5-a și a 95-a în valorile HOMA-IR ale percentilelor 3 și 95 au fost de 0,8 și respectiv 3,4 la fete și 0,6 și respectiv 3,0 la băieți.

Este rezonabil să afirmăm că o valoare HOMA> 3,5 indică o stare de IR.

În 2000, a fost propus un nou indice simplu de verificare a sensibilității la insulină (QUICKI: 1/(log (insulină µUI/ml)) + log (glucoză mg/dl) - valorile la subiecții normali sunt de aproximativ 0,4) (55). În ciuda rapoartelor inițiale conform cărora QUICKI părea să se coreleze mai bine decât HOMA cu modelul minim și cu clema euglicemică, HOMA este mai des utilizat în studiile epidemiologice.

Tabelul 1: Indici derivați de IR din probe de sânge la jeun

HOMA - IR: evaluarea modelului de homeostazie pentru rezistența la insulină
QUICKI: indicele cantitativ de verificare a sensibilității la insulină
HOMA-b%: HOMA cu procente de celule b funcție (presupunând că subiecții tineri normali au funcție de celule b 100%)
FGIR: raportul glucoză-insulină la jeun

Diagnosticul diabetului

Răspunsul adaptiv al celulelor sănătoase la rezistența la insulină implică modificări atât în ​​funcție, cât și în masă și este atât de eficient încât se menține toleranța normală la glucoză. Dar atunci când există o disfuncție celulară, rezultă o alterare a metabolismului glucozei și, în cele din urmă, diabet de tip 2. Cu toate acestea, doar o mică parte a persoanelor obeze cu rezistență la insulină progresează la diabetul de tip 2 (56). În general, debutul diabetului de tip 2 la un adolescent obez progresează lent. Manifestările clinice inițiale sunt greu de detectat. Acest scenariu contrastează profund cu debutul dramatic al formei clasice a diabetului de tip 1 la tineri, în care debutul clinic este întotdeauna evident. Trebuie să ții cont de o capcană: o scădere rapidă în greutate la un adolescent obez (care poate fi fericit de această situație neașteptată și poate încerca să-și ascundă poliuro-polidipsia) este în unele cazuri prima caracteristică alarmantă a cetoacidozei și mai târziu a comei diabetice. Diabetul de tip 1 nu poate fi exclus la copiii și adolescenții obezi, deși diabetul de tip 2 este cea mai frecventă formă asociată cu obezitatea.

O proporție mare de cazuri de diabet de tip 2, care ar trebui să fie evaluate în mod curent, pare a fi inițial nediagnosticată.

Criteriile de diagnostic pentru diabetul zaharat sunt prezentate în tabelul 2.

Masa 2: Criterii pentru diagnosticarea diabetului (de la 57)

FPG ≥126mg/dL (7,0 mmol/L).

Glucoză plasmatică de două ore ≥ 200 mg/dL (11,1 mmol/L) în timpul unui OGTT

La un pacient cu simptome clasice de hiperglicemie sau criză hiperglicemică,
o glucoză plasmatică aleatorie ≥ 200 mg/dL (11,1 mmol/L).
SAU

FPG: glucoză plasmatică în repaus alimentar
OGTT: test de toleranță orală la glucoză
HbA1c: hemoglobină glicată

Impactul clinic

Terapeutică

În ciuda faptului că tratamentul diabetului de tip 2 la copii și adolescenți este un domeniu de cercetare activă, de fapt, nu există un tratament farmacologic sistematic recomandat pentru IR izolat. Când apare hiperglicemia, abordările standard pentru tratamentul IR asociate cu obezitatea includ pierderea în greutate și terapia medicamentoasă. Prin urmare, screeningul pentru IR nu este justificat în cadrul clinic pentru copii, inclusiv pentru cei cu obezitate. Simpla prezență a obezității ar trebui să necesite intervenție pentru a reduce greutatea și, în consecință, pentru a îmbunătăți sensibilitatea la insulină, fără a fi nevoie să se măsoare nivelul insulinei.

Chiar și la adulții cu diabet zaharat de tip 2, intervențiile ar trebui inițial să vizeze îmbunătățirea sensibilității la insulină a țesuturilor. În timp ce modificările stilului de viață sunt o metodă rentabilă de a întârzia progresia glicemiei la jeun afectate la diabetul zaharat, implementarea este adesea dificilă în cadrul clinic. Când se face o alegere farmacologică, primul pas este administrarea metforminei, o biguanidă despre care se crede că reduce producția hepatică de glucoză și îmbunătățește IR (58). În timp ce utilizarea aprobată este pentru tratamentul diabetului, a fost utilizată în mare parte în afara etichetei pentru gestionarea IR la copii și adolescenți (59) (pentru o discuție mai detaliată, vă rugăm să consultați capitolul relevant). O meta-analiză recentă a 14 studii clinice care studiază eficacitatea metforminei pentru pierderea în greutate la copiii și adolescenții obezi a constatat o reducere semnificativă statistic a IMC după 6 luni, cu efectul decolorând la nesemnificație cu 12 luni (60). Alegerea managementului terapeutic trebuie individualizată, luând în considerare toate aspectele comportamentale și clinice.

O discuție mai detaliată despre abordarea terapeutică poate fi găsită în capitolul relevant.