Rezultatul pe termen lung al debutului adulților Boala idiomatică cu modificări minime Colattur SN, Korbet SM - Saudi J

Shyam N Colattur, Stephen M Korbet
Departamentul de Medicină, Rush Presbyterian St. Luke Medical Center, Chicago, Illinois, SUA

Clic Aici pentru adresa de corespondenta și e-mail

La adulți și copii cu MCD idiopatică, semnele și simptomele sindromului nefrotic sunt caracteristice brusc, cu edem marcat și proteinurie masivă. La copii, acest lucru se manifestă adesea după o infecție a tractului respirator superior și se prezintă ca anasarcă mai frecvent decât la adulți. [1] În timp ce natura proteinuriei la copiii cu MCD este foarte selectivă (predominant albumină), proteinuria la adulții cu MCD este adesea mai puțin selectivă. [13]

Prezentarea caracteristicilor clinice la adulții nefrotici cu MCD nu poate fi distinsă de cele ale glomerulosclerozei focale și segmentare (FSGS). Distincția este importantă deoarece FSGS este o leziune care, spre deosebire de MCD, nu răspunde la terapia cu steroizi și este asociată cu un prognostic slab. [5] Astfel, biopsia renală este un instrument critic de diagnostic în gestionarea adulților cu sindrom nefrotic.

Boala cu modificări minime se caracterizează prin absența modificărilor patologice la microscopia cu lumină. Capilarele glomerulare sunt deschise, iar membranele subsolului sunt subțiri și delicate. Matricea mezangială și celularitatea nu sunt crescute în majoritatea cazurilor. Epiteliul tubular poate conține granule periodice cu acid schiff (PAS), cunoscute și sub denumirea de „degenerare prin picături hialine”. Acestea sunt lizozomi umpluți cu proteine ​​reabsorbite și vacuole lipidice care conțin lipoproteine ​​reabsorbite. Nefrita interstițială și ATN pot fi ocazional observate și sunt adesea atribuite intervențiilor terapeutice (diuretice, antibiotice) sau modificărilor hemodinamice și sunt de obicei reversibile. Imunofluorescența este negativă pentru imunoglobuline și complement, cu excepția cazurilor rare. Caracteristica patologică care definește MCD este eliminarea difuză a procesului epitelial al piciorului, observată la microscopia electronică. [21]

ISKDC a identificat variante histologice ale MCD, definite prin diferite grade de creștere a celularității mezangiale. [9] Copiii cu aceste variante nu au diferit semnificativ în ceea ce privește caracteristicile clinice sau de laborator la prezentare. Cu toate acestea, au existat diferențe semnificative în răspunsul inițial la opt săptămâni de tratament cu steroizi, cu proporția pacienților clasificați ca non-respondenți, cea mai mare la pacienții cu hipercelularitate difuză mezangială (45%) comparativ cu acei pacienți cu hipercelularitate mesangială ușoară (15%) MCD pur (4,7%). Cu toate acestea, după 52 de săptămâni de urmărire, diferențele de remisiune au dispărut, deoarece proteinuria persistentă a fost prezentă la doar 7% dintre pacienții cu hipercelularitate difuză mezangială. [9]

Prezența IgM mezangială difuză la pacienții care altfel se simte a avea MCD este considerată de unii ca o altă variantă a MCD și denumită nefropatie IgM. [22], [23] Considerată inițial o leziune rezistentă la steroizi, studiile ulterioare, atât la adulți, cât și la copii, nu au confirmat diferențe semnificative în răspunsul la terapie sau prognostic la pacienții cu depozite mezangiale de IgM comparativ cu pacienții cu MCD fără depuneri. [22], [23]

La pacienții nefrotici cu fuziune difuză a procesului piciorului, prezența chiar și a unei singure cicatrici segmentare este anormală, interzicând diagnosticul MCD și clasifică leziunea drept FSGS. Aceasta este o distincție importantă, deoarece pacienții cu FSGS sunt slab receptivi la terapia cu steroizi și progresează frecvent la ESRD, spre deosebire de cei cu MCD. Deoarece o cicatrice segmentară poate fi ratată din cauza unei erori de eșantionare, un indiciu subtil pentru diagnosticul FSGS este prezența atrofiei tubulare într-o biopsie care apare altfel normală prin microscopie cu lumină. În cele din urmă, prognosticul pentru pacienții cu MCD sau FSGS este definit de răspunsul la tratament.

Remisiunea spontană a sindromului nefrotic este frecventă în MCD, apărând la până la 70% dintre adulți pe parcursul lunilor până la ani [Tabelul 2]. [12] Cu toate acestea, din moment ce MCD este extrem de sensibilă la terapia cu steroizi, iar complicațiile grave asociate cu nefroza netratată pot pune viața în pericol, [24] în esență, toți pacienții nefrotici cu MCD ar trebui să primească un studiu de terapie cu steroizi.

Abordarea de tratament pentru MCD utilizată la copii este cea care a fost definită de ISKDC [Tabelul 3]. Folosind acest regim 95% dintre copii răspund la terapie timp de opt săptămâni [Tabelul 4], [Tabelul 5], peste 99% obținând o remisie completă după 28 săptămâni. [9] La adulții nefrotici cu MCD, abordarea terapeutică nu este la fel de bine definită din cauza lipsei de studii prospective mari. Doar două mici studii prospective au fost efectuate la adulți nefrotici cu MCD. Black și colab., [12] au comparat 20-30 mg/zi de prednison timp de șase luni cu un grup de control care a primit doar tratament simptomatic. Deși ratele de remisiune au fost ridicate în ambele grupuri pe parcursul studiului, 70% dintre pacienții tratați au fost în remisiune cu șase luni, comparativ cu doar 10% din pacienții martor [Tabelul 2]. În mod similar, Coggins 11 a găsit o rată de remisie de 100% la pacienții tratați, comparativ cu 60% în grupul de control, după doi ani de urmărire. Aceste studii confirmă rata de răspuns rapidă și ridicată la tratament la adulții cu MCD, dar nu oferă îndrumări clare cu privire la doza optimă sau durata terapiei.

Experiența recentă în tratamentul inițial al adulților cu MCD se bazează exclusiv pe studii retrospective. Cu toate acestea, din această experiență a apărut o perspectivă suplimentară asupra abordării terapeutice pentru adulții cu MCD. Folosind diferite scheme de terapie zilnică cu doze mari cu steroizi [Tabelul 6], s-au atins rate de remisiune completă de 76% până la 97% la adulții cu MCD [Tabelul 4]. Comparativ cu copiii, însă, timpul de răspuns este mai lung la adulți. O remisiune completă este atinsă doar la 51% până la 76% dintre adulți până la opt săptămâni de tratament [Tabelul 5] și nu este decât până > 16 săptămâni de tratament în care majoritatea pacienților adulți (73% până la 97%) ating remisiunea. Pe baza acestor observații, adulții par să necesite un curs de terapie mai prelungit decât copiii pentru a obține aceleași rezultate optime. Ca rezultat, s-a sugerat ca adulții cu MCD să fie tratați cu prednison cu doze mari timp de două până la trei luni [Tabelul 3] înainte de a fi considerați rezistenți la steroizi. [5], [25], [26]

Utilizarea unui curs mai prelungit de steroizi la adulți nu este lipsită de risc din cauza efectelor adverse potențiale ale acestei terapii. Black și colab., [12] au constatat că mortalitatea din cauze non-renale a fost semnificativ mai mare în grupul tratat cu steroizi (18% față de 2% pentru martori), a apărut la începutul tratamentului și cel mai adesea la pacienții cu vârsta> 49 de ani vârstă. Creșterea mortalității s-a datorat cel mai adesea evenimentelor cardiovasculare (mortalitatea cardiovasculară a fost de 11% față de 2% pentru martori), dar s-au observat și infecții și cancer. Astfel, în încercarea de a minimiza riscul terapiei cu steroizi, regimurile care utilizează doze mai mici de steroizi au fost evaluate la pacienții adulți cu MCD.

Utilizarea agenților citotoxici ca tratament inițial al MCD a fost, de asemenea, evaluată ca o abordare de economisire a steroizilor. Ciclofosfamida, administrată în medie timp de patru luni, a fost comparată cu tratamentul cu diuretice în monoterapie la pacienții cu MCD. [29] O remisie completă a fost observată la 88% dintre pacienții tratați cu ciclofosfamidă timp de 10 săptămâni, comparativ cu 25% din grupul de control și, după șase ani de urmărire, niciunul dintre pacienții tratați cu ciclofosfamidă nu a recidivat. Deși nu s-au întâlnit efecte secundare grave în cursul studiului, doza cumulativă de ciclofosfamidă primită a fost destul de mare și într-un interval care poate fi asociat cu toxicitate gonadică și malignitate. [30] Prin urmare, ar trebui să se acorde prudență în tratarea inițială a unei astfel de leziuni receptive la steroizi cu cursuri prelungite de ciclofosfamidă.

Deși răspunsul la terapie este de obicei bun la adulții cu MCD, recidivele sunt frecvente atât la adulți, cât și la copii [Tabelul 7]. Recidivele apar la 65% până la 80% dintre adulții cu MCD și până la 70% din recidivele sunt observate în primele trei luni de la remisie. [14], [15] Pacienți adulți mai tineri ( 45 de ani (88% vs 57%). [15] Frecvența recidivei la copii este similară cu cea observată la adulți, 71% dintre copii având cel puțin o recidivă. [1]

Tratamentul pentru recidive depinde de frecvența cu care apar la un anumit pacient. Majoritatea pacienților cu MCD cu debut la adulți au doar o recidivă ocazională (adică unul pe an sau mai puțin). În această situație, un al doilea curs de terapie cu steroizi are ca rezultat o remisie la peste 95% dintre pacienți. [14] Durata tratamentului care este suficientă pentru a preveni recăderile ulterioare nu a fost stabilită în mod clar la adulți. La copii, un curs mai prelungit de tratament cu steroizi a fost comparat cu protocolul standard ISKDC. [31] După șase luni de urmărire nu a existat nicio diferență semnificativă în frecvența recidivelor între cele două grupuri. Astfel, la copii, un curs mai prelungit de steroizi în tratamentul recidivei nu pare să ofere niciun beneficiu suplimentar. [31] La pacienții cu mai mult de o recidivă ocazională (recidive frecvente sau steroizi dependenți) se adoptă o abordare terapeutică diferită pentru a asigura o remisie mai susținută pentru a minimiza consumul de steroizi.

Recidivele frecvente sunt definite de > două recidive în termen de șase luni sau > patru în termen de 12 luni, [1], [15] și acei pacienți care au două recidive cu steroizi conici sau în termen de o lună de la terminarea terapiei sunt denumiți steroizi dependenți. [1], [15] Recidivele frecvente reprezintă până la 16% din recidivele la adulții cu MCD [Tabelul 7], în timp ce 10% până la 50% dintre adulți devin dependenți de steroizi. [14], [15], [16], [17] Utilizarea prelungită și repetată a steroizilor la adulții recidivanti sau dependenți de steroizi crește riscul de efecte adverse severe. În acest context, un ciclu de terapie citotoxică de opt până la 12 săptămâni (ciclofosfamidă sau clorambucil) poate fi benefic în inducerea unei remisii mai susținute decât se observă numai cu steroizi. [25] La pacienții dependenți de steroizi, un ciclu de ciclofosfamidă de 12 săptămâni este asociat cu o rată mai mică de recidivă la un an (8% față de 42%) și o rată mai mare de remisie la 42 de luni de urmărire (63% față de 21%) comparativ cu un ciclu de ciclofosfamidă de opt săptămâni. [32]

Ciclosporina (CsA) a fost, de asemenea, eficientă în tratamentul MCD dependent de steroizi, rezultând o rată completă de remisie de 86%. [26] Recăderea sindromului nefrotic este extrem de frecventă în timpul reducerii CsA, ducând deseori la necesitatea unui tratament CsA continuu. Astfel, utilizarea CsA are ca rezultat în principal substituirea dependenței de CsA, cu nefrotoxicitatea sa asociată, pentru dependența de steroizi. [33], [34] Riscul de nefrotoxicitate a ciclozorinei este cel mai mare la pacienții tratați cu o doză zilnică de> 5,5 mg/kg pentru perioade prelungite de timp (> 18 luni). [26] Dovezi histologice de nefrotoxicitate pot fi observate chiar și la pacienții în remisie cu funcție renală normală. Prin urmare, o biopsie renală repetată pentru a evalua nefrotoxicitatea CsA este recomandată la pacienții cu MCD care sunt pe CsA timp de peste un an. [26]

Puține studii au comparat răspunsul la agenții citotoxici cu CsA la MCD cu debut la adulți.

Într-un studiu randomizat, prospectiv, controlat, Ponticelli și colab., [35] au evaluat eficacitatea unui curs de nouă luni de CsA cu un curs de două luni de ciclofosfamidă orală la pacienții cu sindrom nefrotic dependent de steroizi sau frecvent recidivant. La sfârșitul celor nouă luni, 74% dintre pacienții tratați cu CsA și 64% dintre pacienții tratați cu ciclofosfamidă erau în remisie completă. La doi ani, doar 25% dintre pacienții tratați cu CsA au fost în remisie, comparativ cu 63% dintre pacienții tratați cu ciclofosfamidă. Ambele terapii au fost bine tolerate, dar tratamentul cu ciclofosfamidă a dus la o remisie mai stabilă și mai susținută. Pe baza acestui fapt, ciclofosfamida pare a fi prima linie de medicament la pacienții cu sindrom nefrotic recidivant sau steroidodependent. Ciclosporina poate fi rezervată acelor pacienți care nu au reușit un studiu cu ciclofosfamidă sau la care este contraindicată. Nu a fost clar stabilit dacă recidivele recurente prezintă un prognostic renal pe termen lung slab la adulții cu MCD.

Din fericire, rezistența la steroizi este o problemă rară în MCD (3% până la 9%), dar atunci când apare, aceasta reprezintă o provocare semnificativă. În această situație, trebuie să reevaluați cu atenție biopsia renală inițială sau, eventual, să obțineți o a doua biopsie pentru a exclude diagnosticul de FSGS (o leziune care poate fi ratată).

Transformarea la un pacient cu MCD de la steroizi care răspund la steroizi este adesea asociată cu apariția leziunii FSHS și a fost descrisă în primul rând la copii. [36] Deși incidența exactă a acestei transformări la copii nu este cunoscută, pare a fi extrem de rară. Într-un studiu pe 61 de copii cu MCD, niciunul nu a dezvoltat FSGS după 14 ani de observație. [37] Dezvoltarea târzie a FSGS rezistent la steroizi este la fel de neobișnuită la MCD la adulți, observată în [14]

În prezent, abordarea pacienților cu sindrom nefrotic rezistent la steroizi constă într-un studiu al CsA. Utilizarea agenților citotoxici la pacienții cu rezistență la steroizi nu s-a dovedit benefică și, prin urmare, sunt cel mai bine evitați având în vedere toxicitatea lor potențială. Rezultatele cu CsA au fost optimiste în tratamentul pacienților cu sindrom nefrotic rezistent la steroizi, cu remisii (complete și parțiale) care au loc la până la 60% dintre pacienți. [38] Mai mult, remisiunea a persistat la 38% dintre pacienți după ce CsA a fost încetinită încet peste un an. Recent, s-a obținut o remisie completă cu tacrolimus la un pacient cu MCD care a fost rezistent la steroizi și CsA. [39] După 20 de luni de terapie, pacientul a rămas în remisie completă doar cu o doză zilnică de întreținere de tacrolimus. Ca și în cazul CsA, trebuie evaluată nefrotoxicitatea potențială a tacrolimusului prelungit.

Prognosticul general pe termen lung pentru adulți și copii cu MCD este excelent. După peste 14 ani de urmărire, 77% până la 94% dintre pacienții adulți cu MCD rămân în remisie, în timp ce mai puțin de 20% dintre pacienți continuă să fie nefrotici [Tabelul 8]. Prezența hipertensiunii arteriale la adulții cu MCD poate fi de până la 25% după 11 ani de urmărire, [16] mulți dintre acești pacienți fiind hipertensivi la prezentare. Insuficiența renală cronică este observată la 6% până la 14% dintre pacienții adulți cu MCD care au urmărit pe termen lung și acest lucru este cel mai frecvent întâlnit la pacienții cu vârsta> 60 de ani, peste jumătate dintre aceștia având dovezi de insuficiență renală la prezentare. [15], [16] Progresia către boala renală în stadiul final este mai puțin frecventă în [14], [16] La copiii cu MCD, boala renală în stadiul final este extrem de neobișnuită, fără ca un copil să progreseze la ESRD după 14 ani de urmărire într-un studiu. [37], [40]