Studii de toxicologie și carcinogeneză ale nitrofurantoinei la șobolani F344/N și șoareci B6C3F1 (Studii de hrănire)

CASRN: 67-20-9
Formula chimica: C8H6N4O5
Greutate moleculară: 238.2
Sinonime/Denumiri comune: 1- ((5-nitro-2-furanil) metilen) amino-2,4-imidazolidindionă); 1- (5-nitro-2-furfurilideneamino) -hidantoină; N- (5-nitro-2-furfurliden) -1-aminohidantoina; 1- (5-nitrofurfuriliden) amino) hidantoină; Benkfuran; Benkfurin; Chemiofuran; Cyantin; Dantafur; Furadantină; Furadantină; Furadantoina; Furadonin; Furadonina; Furantoină; Furatoin; Furobactina; Ituran; Macrodantină; Nifurantin; NSC 2107; N-Toin; Orafuran; Parafuran; Urizept; USAF EA-2; Welfurin; Zoofurin
Data raportului: Septembrie 1989

fost observate

Abstract

Studii de paisprezece zile și treisprezece săptămâni:

Niciunul dintre șobolani (la concentrații alimentare de până la 20.000 ppm) nu a murit înainte de sfârșitul studiilor de 14 zile. Șobolanii care au primit 5.000, 10.000 sau 20.000 ppm au pierdut în greutate. Patru din cinci șoareci masculi și 4/5 femele care au primit 10.000 ppm și 1/5 femele care au primit 5.000 ppm nitrofurantoină au murit înainte de sfârșitul studiilor. Șoarecii care au primit 5.000 ppm și șoarecii masculi care au primit 10.000 ppm au pierdut în greutate.

În studiile de 13 săptămâni, greutatea corporală medie finală a șobolanilor care au primit 2.500, 5.000 sau 10.000 ppm au fost cu 10%, 34% sau 47% mai mici decât cele ale martorilor pentru bărbați și cu 15%, 31% sau 41% mai mici pentru femele. Consumul de furaje de la șobolanii dozați și cei de control a fost în general similar. Degenerarea epiteliului germinal al tubulilor seminiferi ai testiculului a fost observată la șobolanii masculi care au primit 2.500 până la 10.000 ppm nitrofurantoină. Necroza foliculilor ovarieni a fost observată la 8/10 șobolani femele care au primit 10.000 ppm, la 3/10 femele care au primit 5.000 ppm și la 1/10 care au primit 2.500 ppm.

Pentru șoareci, greutatea corporală medie finală a grupurilor de 5.000 ppm a fost cu 13% mai mică decât cea a martorilor pentru bărbați și cu 15% mai mică pentru femei. Doi din 10 șoareci masculi care au primit 5.000 ppm și 1/10 masculi care au primit 300 ppm au murit înainte de sfârșitul studiilor de 13 săptămâni. Consumul estimat de furaje a fost similar pentru grupurile dozate și de control. Degenerarea epiteliului germinal al testiculului a fost observată la bărbații care au primit 1.300 până la 5.000 ppm; necroza foliculilor ovarieni a fost observată la femeile care au primit 5.000 ppm, dar nu și în grupurile cu doză mai mică. Necroza epiteliului tubular renal a fost observată la 2/9 bărbați care au primit 5.000 ppm.

Pe baza acestor rezultate, s-au efectuat studii pe 2 ani de nitrofurantoină prin alimentarea dietelor care conțin 0, 1.300 sau 2.500 ppm nitrofurantoină la grupuri de 50 de șobolani F344/N masculi și la grupuri de 50 de șoareci B6C3F1 masculi și femele timp de 103 săptămâni. Grupuri de 50 femele de șobolani F344/N au fost hrănite cu diete care conțin 0, 600 sau 1.300 ppm nitrofurantoină în același program.

Greutatea corporală și supraviețuirea în studiile de doi ani:

Greutatea corporală medie și consumul mediu zilnic de furaje la șobolani bărbați și femele dozate au fost similare cu cele ale controalelor pe parcursul studiilor. Cantitatea medie de nitrofurantoină consumată pe zi a fost estimată la 60 și 110 mg/kg pentru șobolanii masculi cu doză mică și mare și 30 și 60 mg/kg pentru șobolanii femele cu doză mică și mare. Nu s-au observat diferențe semnificative în numărul de șobolani care au supraviețuit până la sfârșitul studiilor între oricare grup de șobolani de ambele sexe (masculin: martor, 24/50; doză mică, 27/50; doză mare, 26/50; femeie: 25/50; 26/50; 31/50).

Ponderile corporale medii ale șoarecilor masculi și femele cu doze mari au fost cu până la 12% mai mici decât cele ale controalelor de-a lungul majorității studiilor. Consumul mediu zilnic de furaje de la șoareci dozați a variat de la 93% la 100% față de controale. Cantitatea medie de nitrofurantoină consumată pe zi a fost estimată la 280-300 mg/kg și 570-580 mg/kg pentru șoarecii cu doză mică și mare. Supraviețuirea grupului martor de șoareci femele a fost mai mică decât cea a grupurilor dozate (martor, 19/50; doză mică, 37/50; doză mare, 37/50). Scăderea supraviețuirii a fost cel mai probabil legată de creșterea infecției microbiene în tractul reproductiv observată la controale. Grupurile de șoareci masculi au avut o supraviețuire similară (28/50; 29/50; 34/50).

Efecte neoplazice și neoplazice în studiile de doi ani:

Organele care prezintă toxicitate prin expunerea la nitrofurantoină identificate în studiile pe termen scurt au fost testicul la șobolani și șoareci masculi, ovarul la șobolani și șoareci femele și rinichiul la șoareci masculi. Leziunile observate în studiile de 2 ani au fost la testicul la șobolani masculi și șoareci, ovar la șoareci femele și rinichi la șobolani masculi.

Nefropatia cronică a fost observată la aproape toți șobolanii, dar severitatea leziunilor a fost considerată a fi mai mare la șobolanii masculi dozați. Hiperplazia celulei de epiteliu de tranziție (martor, 0/50; doză mică, 5/50; doză mare, 2/50) și hidronefroza bazinului renal (0/50; 5/50; 2/50) au fost observate și în șobolani masculi dozați. În secțiunile unice standard ale rinichiului stâng și drept de la fiecare șobolan, adenoamele celulare tubulare au fost observate la o doză mică și la doi bărbați cu doză mare; a fost observat un carcinom cu celule tubulare la un alt bărbat cu doză mare. Deoarece numărul de neoplasme de celule tubulare renale identificate prin proceduri standard la șobolanii masculi dozați a fost scăzut, au fost evaluate secțiuni suplimentare ale rinichiului. Incidențele adenoamelor celulare tubulare derivate din secțiunile trepte și secțiunile originale (combinate) au fost semnificativ crescute la șobolanii masculi dozați (adenoame: 3/50; 11/50; 19/50); carcinoamele cu celule tubulare au apărut numai la doi bărbați cu doze mari.

Leziunile considerate a fi asociate cu nefropatie și expunerea la nitrofurantoină au fost observate la șobolani masculi și au inclus hiperplazie a glandelor paratiroide (3/49; 18/47; 23/49), osteodistrofie fibroasă a osului (0/50; 5/50) .; 5/50) și mineralizarea stomacului glandular (1/49; 8/50; 14/50).

Celulele atipice ale epididimului (0/50; 0/50; 12/50) și degenerarea testiculului (0/50; 0/50; 36/50) au fost observate la șobolani masculi cu doză mare. Necroza fibrinoidă a arteriolelor (1/50; 8/50; 15/50) și infiltrarea perivasculară a celulelor mononucleare (3/50; 9/50; 19/50) au fost observate și la testicul șobolanilor masculi. Adenoamele celulelor interstițiale ale testiculului au apărut cu o tendință negativă (47/50; 45/50; 21/50) și nu au fost observate adenoame sau carcinoame ale glandei preputiale la șobolani masculi cu doză mare (12/48; 11/50; 0/47). Incidența neoplasmelor glandei clitoriene a crescut la șobolani femele cu doze mici (5/44; 10/38; 4/42).

Osteosarcoame au fost observate la nivelul osului unei doze mici și la doi șobolani masculi cu doză mare. Incidența istorică a osteosarcoamelor la șobolanii F344/N masculi netratați este de 8/1.937 (0,4%). Incidența neoplasmelor de țesut subcutanat la șobolanii masculi dozați a fost mai mare decât cea din martori (1/50; 7/50; 5/50).

Nu au fost considerate leziuni neoplazice la șobolani femele sau șoareci masculi dozați ca fiind compuși în legătură cu dozele de nitrofurantoină administrate.

Pentru șoareci femele, atrofia ovariană a fost observată la 48/50 doze mici și 49/50 șoareci cu doză mare, dar nu și la martori. Adenoamele celulare tubulare ale ovarului (0/50; 0/50; 5/50), tumorile benigne mixte (tubulare și stromale) (0/50; 0/50; 4/50) și tumorile celulare granuloase (0/50 ); 3/50; 2/50)) au fost observate la șoareci femele dozate. O tumoare cu celule granuloase din grupul cu doze mari a fost malignă. Abcesele ovariene (18/50) și inflamația supurativă a uterului (11/50) au fost observate la șoareci femele martor, dar nu și la șoareci femele dozate și se crede că sunt legate de infecțiile microbiene indigene și cel mai probabil au fost cauza deceselor timpurii la acest grup. Adenocarcinoamele uterului au fost observate într-o singură doză mică și la o doză mare de șoarece.

Aspermatogeneza testiculară (1/49; 1/49; 16/50), degenerarea epiteliului germinal (0/49; 3/49; 23/50) și celulele atipice (0/50; 0/49; 26/50 )) și epuizarea (1/50; 1/49; 15/50) a epididimului au fost observate la incidențe crescute la șoareci masculi cu doză mare.

S-a observat hiperplazia cu celule fusiforme a cortexului suprarenal la șoareci femele dozate (3/50; 41/50; 45/50). Un adenom cu celule fus (adenom cu capsule suprarenale) a fost observat la un șoarece femelă cu doză mică, iar un carcinom cu celule fus (carcinom cu capsulă suprarenală) a fost observat la un șoarece mascul cu doză mică.

Mineralizarea medulei renale (masculin: 0/50; 0/50; 17/50; feminin: 0/50; 0/50; 7/50) și dilatarea tubulilor renali (masculin: 0/50; 0/50 ); 14/50) au fost observate la șoareci cu doză mare.

Neoplasmele hepatocelulare (adenoame sau carcinoame, combinate) au fost observate la o incidență crescută la șoareci femele cu doze mari (2/50; 2/50; 8/50). S-a observat o tumoră hepatică cu celule Ito la o doză mică și la o doză mare de șoarece femelă. Limfoamele maligne au apărut la șoareci femele (12/50; 19/50; 24/50).

Toxicologie genetică:

Nitrofurantoina a fost mutagenă în tulpinile de Salmonella typhimurium TA98 și TA100, cu și fără activare metabolică, dar nu a fost mutagenă pentru tulpinile TA1535 sau TA1537. Nitrofurantoina a indus mutații directe la locusul TK +/- al celulelor limfomului L5178Y de șoarece în absența activării metabolice (nu a fost testată cu activare). Nitrofurantoina a indus un număr crescut de schimburi de cromatide surori și aberații cromozomiale în celulele ovariene de hamster chinez cultivat cu și fără activare metabolică. Rezultatele testului letal recesiv legat de sex în Drosophila au fost negative după administrarea nitrofurantoinei prin hrănire sau prin injecție.

Concluzii:

În condițiile acestor studii pe hrană de 2 ani, au existat unele dovezi ale activității cancerigene a nitrofurantoinei la șobolanii F344/N masculi, după cum se arată prin incidența crescută a neoplasmelor de celule tubulare renale mai puțin frecvente. Osteosarcoame mai puțin frecvente ale osului și neoplasme ale țesutului subcutanat au fost observate la șobolanii masculi dozați. Incidențele adenoamelor celulelor interstițiale ale testiculului și ale neoplasmelor glandei preputiale au fost scăzute în grupul de șobolani masculi de 2.500 ppm. Nu au existat dovezi ale activității cancerigene a nitrofurantoinei la femelele șobolani F344/N hrănite cu diete care conțin 600 ppm sau 1.300 ppm timp de 2 ani. Șobolanii femele au fost capabili să tolereze doze mai mari. Nu au existat dovezi ale activității cancerigene a nitrofurantoinei la șoareci masculi B6C3F1 hrăniți cu diete care conțin 1.300 ppm sau 2.500 ppm timp de 2 ani. Au existat dovezi clare ale activității carcinogene a nitrofurantoinei la șoarecii femele B6C3F1, după cum se arată prin incidența crescută a adenoamelor tubulare, a tumorilor benigne mixte și a tumorilor celulare granuloase ale ovarului.

Leziunile neoplazice considerate legate de expunerea la nitrofurantoină au fost nefropatia cronică și leziunile asociate (hiperplazia glandei paratiroide, osteodistrofia fibroasă a osului și mineralizarea stomacului glandular) la șobolani masculi și degenerarea testiculară la șobolani și șoareci masculi. A fost observată atrofie ovariană și hiperplazie a celulelor fusului cortexului suprarenal la șoareci femele dozate.