Amir H. Sam

Secția de Medicină Investigativă, Divizia de Diabet, Endocrinologie și Metabolism, Spitalul Hammersmith, Imperial College London, Du Cane Road, London W12 0NN, UK

evenimente adverse

Victoria Salem

Secția de Medicină Investigativă, Divizia de Diabet, Endocrinologie și Metabolism, Spitalul Hammersmith, Imperial College London, Du Cane Road, London W12 0NN, UK

Mohammad A. Ghatei

Secția de Medicină Investigativă, Divizia de Diabet, Endocrinologie și Metabolism, Spitalul Hammersmith, Imperial College London, Du Cane Road, London W12 0NN, UK

Abstract

Antagonismul endocannabinoid ca tratament pentru obezitate și sindromul metabolic a devenit un domeniu extrem de anticipat al farmacologiei la începutul secolului. Antagonistul receptorului CB1 Rimonabant a intrat pe piața europeană de masă în spatele mai multor studii care au arătat beneficii de scădere în greutate, alături de îmbunătățiri în numeroase alte elemente ale sindromului metabolic. Cu toate acestea, medicamentul a fost retras rapid din cauza apariției unor efecte secundare semnificative - în special tulburări severe ale dispoziției. Această lucrare oferă o scurtă privire de ansamblu asupra poveștii Rimonabant și plasează recenta serie de respingeri ale FDA de alte medicamente cu acțiune centrală de slăbire care intră în studiile de fază 3 în acest context.

1. Introducere

Efectele de reglare a apetitului cannabinoidelor derivate din plante sunt cunoscute de secole. La sfârșitul anilor 1980 și începutul anilor 1990, descoperirea unor receptori specifici cuplați la proteina G canabinoidă, CB1 și CB2, și a liganzilor lor endogeni, endocanabinoizii, au deschis o zonă majoră de cercetare a manipulării farmacologice a acestui sistem. A culminat cu testarea clinică extinsă și comercializarea europeană a Rimonabant, agonistul invers al receptorului CB1 specific Sanofi-Aventis (antagonist funcțional) ca agent anti-obezitate și, în cele din urmă, suspendarea acestuia din cauza preocupărilor de siguranță post-comercializare. Această lucrare oferă o sinopsisă a acestei povești și a lecțiilor care trebuie învățate din aceasta cu generația actuală de medicamente cu acțiune centrală pentru scăderea în greutate în studiile clinice în stadiu târziu.

2. Antagonismul receptorilor canabinoizi pentru tratamentul obezității și a sindromului metabolic

Sistemul endogen de canabinoizi este larg distribuit, iar fiziologia sa nu este încă pe deplin elucidată. Endocannabinoizii înșiși, anandamida și glicerolul 2-arahidonoil, nu sunt depozitați ca neurotransmițători secretori, ci sunt neuromodulatori produși la locul de acțiune necesar și metabolizați rapid [1]. Receptorii CB2 se găsesc în mare parte pe celulele imune, unde modulează suprimarea citokinelor proinflamatorii [2]. A apărut mai mult interes și dezvoltare în jurul receptorului CB1, care este distribuit abundent în sistemul nervos central (în special hipocampul, ganglionii bazali și hipotalamusul), dar a fost identificat și în întregul tract GI, în țesutul adipos și sistemul cardiovascular.

Inhibarea comportamentului de căutare a medicamentelor prin antagonismul receptorului CB1 [3] și comportamentele de recompensă atenuate observate la șoarecii KO ai receptorului CB1 [4] oferă dovezi puternice pentru implicarea sistemului endocannabinoid în comportamentul motivat și răspunsurile hedonice. Inducerea anxietății prin antagonismul receptorilor canabinoizi a fost raportată cu un deceniu înainte de eliminarea Rimonabantului de pe piață din cauza efectelor psihiatrice adverse [5]. Cu toate acestea, antagoniștii receptorilor canabinoizi își păstrează un loc important în testarea modelelor animale de dependență și comportament condiționat și pot avea în viitor un rol în tratamentul dependenței de droguri.

3. Studii clinice care evaluează siguranța și eficacitatea Rimonabant

Blocarea receptorului CB1 ca tratament pentru obezitate a fost explorată în mai multe studii clinice. Într-un studiu, pacienții obezi sau supraponderali (IMC> 27 kg/m2) cu dislipidemie și/sau hipertensiune arterială au fost randomizați la tratament dublu-orb cu placebo sau Rimonabant (5 mg sau 20 mg o dată pe zi). Toate grupurile au fost, de asemenea, încurajate să urmeze o dietă hipocalorică ușoară [9]. Rimonabantul în doză de 20 mg/zi, combinat cu o dietă hipocalorică de peste 1 an, a promovat o scădere semnificativă a greutății corporale și a circumferinței taliei și îmbunătățirea factorilor de risc cardiovascular. După un an, pacienții tratați cu doze mai mari de Rimonabant au avut niveluri reduse de glucoză și insulină la 2 ore după testarea orală a toleranței la glucoză, comparativ cu placebo. Interesant este faptul că acest beneficiu a continuat să fie văzut la 2 ani, când a avut loc stabilizarea greutății. În acest studiu, Rimonabant a fost raportat ca fiind în general bine tolerat, cu efecte secundare ușoare și tranzitorii.

Studiul Rimonabant în obezitate-lipide (RIO-lipide) a studiat, de asemenea, efectele Rimonabant asupra factorilor de risc metabolici la pacienții cu risc crescut care erau supraponderali sau obezi și aveau dislipidemie [10]. Anchetatorii au repartizat în mod aleatoriu peste 1000 de pacienți supraponderali sau obezi cu dislipidemie netratată tratamentului dublu-orb cu placebo sau Rimonabant timp de 12 luni, în plus față de o dietă hipocalorică. Rimonabantul la o doză de 20 mg a fost asociat cu o scădere medie semnificativă în greutate, reducerea circumferinței taliei, creșterea colesterolului HDL și reducerea trigliceridelor, comparativ cu placebo. Rimonabantul la o doză de 20 mg a dus, de asemenea, la o creștere a concentrațiilor plasmatice de adiponectină, o modificare care a fost parțial independentă doar de pierderea în greutate. Cele mai frecvente evenimente adverse care au dus la întreruperea tratamentului au fost depresia, anxietatea și greața.

Grupul de studiu RIO-America de Nord a evaluat, de asemenea, eficacitatea și siguranța Rimonabant alături de modificarea stilului de viață pentru modificări susținute ale greutății și factorilor de risc cardiometabolici pe parcursul a 2 ani [11]. Tratamentul cu rimonabant în plus față de dietă a promovat reduceri modeste, dar susținute ale greutății și circumferinței taliei și modificări favorabile ale factorilor de risc cardiometabolici. Acest proces a fost limitat de o rată ridicată a abandonului școlar. Cel mai frecvent eveniment advers legat de medicamente în acest studiu a fost greața.

Studiul RIO-Diabetes a evaluat eficacitatea și siguranța Rimonabant la pacienții supraponderali sau obezi cu diabet de tip 2 controlat inadecvat de metformină sau sulfoniluree. Peste 1000 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 supraponderali sau obezi cu o hemoglobină A1c de 6,5-10,0% deja tratați cu metformină sau sulfoniluree au fost repartizați în mod aleatoriu cărora li s-a administrat placebo, 5 mg/zi Rimonabant sau 20 mg/zi Rimonabant timp de 1 an în plus față de un hipocaloric dietă și sfaturi pentru creșterea activității fizice [12]. Rimonabant, în doză de 20 mg/zi, în combinație cu dieta și exercițiile fizice, a produs o reducere semnificativă din punct de vedere clinic a greutății corporale și a îmbunătățit HbA1c și un număr de factori de risc cardiovascular și metabolic. Incidența evenimentelor adverse care au condus la întreruperea tratamentului a fost ușor mai mare în grupul cu Rimonabant de 20 mg/zi, în principal din cauza tulburărilor de dispoziție deprimate, greață și amețeli [12].

Studiul SERENADE (Studiul de evaluare a eficacității Rimonabant la pacienții cu diabet naiv la consum de droguri) a evaluat eficacitatea și siguranța scăderii glucozei Rimonabant la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 care nu au consum de medicamente. În acest studiu controlat placebo dublu-orb, randomizat, cu durata de 6 luni, Rimonabant a condus la îmbunătățiri ale controlului glicemic, greutății corporale și profilului lipidic la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 fără naivitate [13].

Două metaanalize [14, 15] au confirmat că tratamentul cu Rimonabant a dus la scăderea în greutate semnificativă din punct de vedere clinic, la reducerea circumferinței taliei și la îmbunătățirea mai multor factori de risc metabolici. Cu toate acestea, concluziile dintr-o meta-analiză a tuturor studiilor controlate randomizate publicate au sugerat că 20 mg pe zi Rimonabant crește riscul de evenimente adverse psihiatrice (tulburări de dispoziție și anxietate deprimate), în ciuda dispoziției depresive fiind un criteriu de excludere în aceste studii. Rimonabant a provocat semnificativ mai multe evenimente adverse decât placebo și de 1,4 ori mai multe evenimente adverse grave [15]. Pacienții cărora li sa administrat Rimonabant au avut 2,5 ori mai multe șanse de a întrerupe tratamentul din cauza tulburărilor depresive ale dispoziției decât li s-a administrat placebo. Mai mult, anxietatea a determinat mai mulți pacienți să întrerupă tratamentul în grupurile cu Rimonabant decât în ​​grupurile cu placebo.

În analiza din SUA a Food and Drug Administration a celor patru studii majore, precum și a studiilor nepublicate, evenimentele adverse psihiatrice s-au dovedit a fi mai frecvente cu Rimonabant (20 mg/zi) decât placebo [16]. Mai mult, au fost raportate două decese de sinucidere la pacienții care au luat Rimonabant. Medicamentul nu a fost niciodată aprobat în Statele Unite pentru tratamentul obezității. Aprobarea de introducere pe piață pentru Rimonabant a fost eliminată de atunci de către autoritățile europene de reglementare.

4. Lecții învățate

Mulțumiri

Secțiunea de medicină de investigație este finanțată prin subvenții de la MRC, BBSRC, NIHR, un premiu de consolidare a capacității de biologie integrativă a mamiferelor (IMB), un grant FP7-HEALTH-2009-241592 EuroCHIP și este susținut de schema de finanțare a Centrului de cercetare biomedicală imperială NIHR. . A. H. Sam este finanțat de o bursă Wellcome Trust Research Training. V. Salem este finanțat de o bursă MRC de cercetare clinică.