Abstract

OBIECTIV—Sindromul Klinefelter este asociat cu o prevalență crescută a diabetului, dar patogeneza este necunoscută. În consecință, scopul acestui studiu a fost de a investiga măsurile de sensibilitate la insulină, sindromul metabolic și hormonii sexuali la pacienții cu sindromul Klinefelter și un grup de control egal cu vârsta.

frecvent

PROIECTAREA CERCETĂRII UNE METODE—Într-un studiu transversal, am examinat 71 de pacienți cu sindrom Klinefelter, dintre care 35 au primit tratament cu testosteron și 71 de subiecți martori. Compoziția corpului a fost evaluată utilizând scanări cu absorptiometrie cu raze X cu energie duală. Probele de sânge de post au fost analizate pentru hormoni sexuali, glucoză plasmatică, insulină, proteină C reactivă (CRP) și adipocitokine. Am analizat diferențele dintre pacienții cu sindrom Klinefelter netratat și subiecții de control și ulterior am analizat diferențele dintre pacienții tratați cu testosteron și cei tratați cu sindrom Klinefelter netratat.

REZULTATE—Dintre pacienții cu sindrom Klinefelter, 44% au prezentat sindrom metabolic (conform criteriilor Programului Național de Educație pentru Colesterol/Criteriul de tratament al adulților III), comparativ cu 10% din subiecții martor. Sensibilitatea la insulină (evaluată prin modelarea modelului homeostaziei evaluării 2), nivelurile de androgen și colesterol HDL au fost semnificativ reduse, în timp ce masa totală a grăsimilor și nivelul colesterolului LDL, trigliceridelor, CRP, leptinei și fructozaminei au fost semnificativ crescute la pacienții cu sindrom Klinefelter netratați. La pacienții tratați cu sindrom Klinefelter, colesterolul LDL și adiponectina au fost semnificativ reduse, în timp ce nu s-a constatat nicio diferență în compoziția corpului în comparație cu pacienții cu sindrom Klinefelter netratați. Analizele multivariate au arătat că grăsimea truncală a fost determinantul major al sindromului metabolic și al sensibilității la insulină.

CONCLUZII- Prevalența sindromului metabolic a fost mult crescută, în timp ce sensibilitatea la insulină a scăzut în sindromul Klinefelter. Ambele s-au corelat cu obezitatea truncală. Hipogonadismul în sindromul Klinefelter poate provoca o modificare nefavorabilă a compoziției corpului, în principal prin creșterea grăsimii truncale și scăderea masei musculare. Tratamentul cu testosteron în sindromul Klinefelter a corectat doar parțial modificările nefavorabile observate în sindromul Klinefelter netratat, probabil din cauza dozelor insuficiente de testosteron.

  • ATPIII, Panoul de tratament pentru adulți III
  • BFtr, grăsime truncală
  • CRP, proteină C reactivă
  • DEXA, absorptiometrie cu raze X cu energie duală
  • FPG, glucoză plasmatică în post
  • FSH, hormon foliculostimulant
  • HOMA, evaluarea modelului homeostaziei
  • HOMA2% S, HOMA de sensibilitate la insulină
  • IMAT, țesut adipos intermuscular
  • LBM, masă corporală slabă
  • LH, hormon luteinizant
  • NCEP, Programul Național de Educație pentru Colesterol
  • SHBG, globulină care leagă hormonul sexual
  • SMM, masa musculară scheletică
  • TBF, grăsime corporală totală

Sindromul Klinefelter este cea mai frecventă tulburare a cromozomului sexual, cu o prevalență de 1 din 660 de bărbați (1) și este o cauză frecventă de hipogonadism și infertilitate. Este cauzată de prezența cromozomilor X suplimentari, cel mai frecvent cariotip fiind 47, XXY. Fenotipul este variabil, dar cea mai constantă constatare este testiculele mici hialinizate, hipogonadismul hipergonadotrop, infertilitatea, proporția corpului eunucoid, înălțimea crescută și dizabilitățile de învățare (2).

Anterior, sindromul Klinefelter a fost asociat cu un risc crescut de diabet, dar această asociere nu a fost investigată în continuare (3-5). Studiile epidemiologice privind mortalitatea (6) și morbiditatea în sindromul Klinefelter (7) au arătat un risc crescut de a muri de diabet sau de a fi internat în spital cu diabet zaharat.

Hipogonadismul este frecvent în sindromul Klinefelter și sa dovedit a fi un factor de risc independent pentru dezvoltarea adipozității abdominale la bărbații cu cromozomi normali (8). Hipogonadismul este, de asemenea, asociat cu sindromul metabolic și diabetul de tip 2 (9-11). Inducerea experimentală a hipogonadismului și înlocuirea ulterioară a testosteronului au arătat o modificare dependentă de doză a compoziției corpului, cu modificări ale masei lipsite de grăsime fiind invers legate de creșterea dozelor de testosteron (12). Tratamentul cu testosteron la bărbații obezi abdominali de vârstă mijlocie a scăzut cantitatea de grăsime intraabdominală și a crescut sensibilitatea la insulină (13). Astfel, hipogonadismul poate duce la adipozitatea abdominală, crescând astfel riscul de sindrom metabolic și dezvoltarea diabetului de tip 2. Într-un studiu transversal pe pacienți adulți cu sindrom Klinefelter și un grup de control egal cu vârsta, am investigat impactul hipogonadismului asupra compoziției corpului și a altor componente ale sindromului metabolic, inclusiv sensibilitatea la insulină.

PROIECTAREA ȘI METODELE CERCETĂRII

Toți pacienții au primit informații orale și scrise referitoare la studiu înainte de a da consimțământul informat în scris. Protocolul a fost aprobat de Comitetul științific etic al județului Aarhus (# 20010155) și de Agenția daneză pentru protecția datelor.

Toți participanții au fost examinați dimineața după un post peste noapte. Sângele a fost extras, iar serul și plasma au fost imediat separate și depozitate la -20 ° C în flacoane multiple pentru analiză ulterioară. Greutatea corporală a fost măsurată (cu participanții purtând lenjerie de corp) la cea mai apropiată 0,1 kg, înălțimea a fost măsurată la cel mai apropiat 0,5 cm, IMC a fost calculat și circumferințele taliei și șoldului au fost măsurate. Tensiunea arterială a fost măsurată în poziția șezând, cu ajutorul unui tensiometru cu mercur.

Analize

Calculul sensibilității la insulină

Sensibilitatea la insulină (% S) și funcția celulelor β au fost evaluate prin modelarea modelului de homeostazie (HOMA) (21,22), care se bazează pe niveluri de jeun prelevate simultan de glucoză și insulină. Relația dintre glucoză și insulină în starea de repaus reflectă echilibrul dintre debitul hepatic de glucoză și secreția de insulină (22). Modelul computerului HOMA2 a fost descărcat de pe http://www.dtu.ox.ac.uk/index.html?maindoc=/homa/download.html.

Statistici

Deoarece grupul de pacienți cu sindrom Klinefelter tratați cu testosteron a fost foarte eterogen în ceea ce privește nivelurile de testosteron și pentru că nu am avut informații valabile cu privire la momentul ultimei injecții intramusculare de testosteron, am efectuat analizele în două etape. În primul rând, am comparat pacienții cu sindrom Klinefelter netratați cu grupul de control și apoi pacienții cu sindrom Klinefelter netratați cu pacienții cu sindrom Klinefelter tratați cu testosteron.

În afară de înălțime, V o 2max și raportul dintre 17β-estrogen și testosteron, niciuna dintre variabile nu a fost distribuită în mod normal, iar testele nonparametrice au fost utilizate pentru a testa diferențele dintre grupuri. Toate rezultatele sunt afișate ca mediane și interval total. Analiza corelației Spearman a fost utilizată pentru a descrie corelațiile dintre variabile pentru a selecta variabile independente de principal pentru o utilizare ulterioară în analizele de regresie. Analiza de regresie multivariată treptată a fost utilizată pentru a evalua impactul variabilelor independente asupra variabilelor dependente (sindromul metabolic [adică, un individ fiind clasificat ca având sau nu], sensibilitatea la insulină, V o 2max și compoziția corpului), cu includerea statutului (de exemplu, a fi un pacient cu sindrom Klinefelter sau un subiect de control) ca o variabilă falsă. Analiza multivariată a fost efectuată pe întreg grupul de participanți, incluzând atât pacienții tratați și netratați cu sindrom Klinefelter, cât și subiecții de control. Nivelurile de semnificație pentru introducerea și eliminarea variabilelor din model au fost P o 2max și sindromul metabolic variabil dihotomic între grupuri.

Asocieri între hormoni sexuali și variabile legate de sindromul metabolic

HOMA2% S s-a corelat semnificativ cu testosteronul (sindromul Klinefelter r = 0,31, P = 0,01; controlul r = 0,28, P = 0,02) și BFtr (sindromul Klinefelter r = -0,70, P o 2max (rezultatele nu sunt prezentate).

BFtr s-a corelat semnificativ cu leptina (sindromul Klinefelter r = 0,89, P o 2max (rezultatele nu sunt prezentate).

V o 2max s-a corelat semnificativ cu vârsta (sindromul Klinefelter r = -0,30, P = 0,03; controlul r = -0,59, P o 2max.

Într-un model cu BFtr ca variabilă dependentă, leptina (r = 0,61, P o 2max (r = −0,24, P o 2max din model.

CONCLUZII

Rezultatul principal al prezentului studiu este frecvența izbitor de crescută a sindromului metabolic în sindromul Klinefelter, cu o apariție ridicată de grăsime corporală crescută, circumferința taliei, rezistența la insulină și niveluri crescute de colesterol LDL și CRP, dar cu tensiune arterială aparent normală și, în mod paradoxal, un nivel normal de adiponectină. Cel mai puternic predictor al sindromului metabolic a fost adipozitatea și în special BFtr. Pentru orice valoare dată a IMC, pacienții cu sindrom Klinefelter au un procent mai mare de BFtr decât subiecții martori, chiar și în intervalul normal al IMC (Fig. 1A). Deși Becker și colab. (23) în 1966 a declarat că 50% dintre cei 50 de pacienți cu sindrom Klinefelter erau obezi (dar subțiri în adolescență), bărbatul tipic cu sindrom Klinefelter a fost întotdeauna descris ca fiind înalt și subțire, cu umeri îngustați și brațe și picioare lungi. Spre deosebire de această imagine dogmatică, am constatat o schimbare dramatică a compoziției corpului la pacienții cu sindrom Klinefelter comparativ cu subiecții de control normali.

Hipogonadismul în sindromul Klinefelter este mai degrabă relativ decât absolut. Nivelul mediu mediu de testosteron a fost în intervalul normal scăzut, dar a fost substanțial și semnificativ mai scăzut decât nivelul testosteronului la subiecții martor, similar cu constatările anterioare (24), cu niveluri crescute reciproc de LH și FSH (24,25), în mod clar ilustrând că acești pacienți cu sindrom Klinefelter sunt hipogonadali. Spre deosebire de unele rapoarte (25,26,27), dar în conformitate cu altele (24), SHBG a fost semnificativ mai scăzut, iar 17β-estradiolul a fost normal la pacienții cu sindrom Klinefelter.

În analizele multivariate, BFtr a fost variabila independentă cu cel mai semnificativ impact atât asupra sindromului metabolic, cât și asupra măsurilor de sensibilitate la insulină. La controlul pentru BFtr, a dispărut impactul hipogonadismului asupra prezenței sau nu a sindromului metabolic și asupra sensibilității la insulină. Acest rezultat susține constatările anterioare la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și voluntari sănătoși de Abate și colab. (38) și Tsai și colab. (39) care amândoi au constatat că măsurile de rezistență la insulină, debitul hepatic de glucoză și secreția de insulină nu au fost dependente de nivelul hormonilor sexuali după controlul obezității corpului superior.

Datorită designului transversal al acestui studiu, nu putem determina ordinea evenimentelor care duc în cele din urmă la o incidență crescută a sindromului metabolic în sindromul Klinefelter. Faptul că TBF crescut precede starea hipogonadală în sindromul Klinefelter este speculativ și probabil puțin probabil și pare mai plauzibil faptul că starea hipogonadală și TBF crescută fac parte dintr-un ciclu vicios în sindromul Klinefelter. Cu toate acestea, deși natura secțiunii transversale exclude cele mai multe concluzii privind cauzalitatea, faptul că parametrul „statusul sindromului Klinefelter” într-un model de regresie liniară multiplă de V o 2max este un contribuitor semnificativ la diferențele observate între sindromul Klinefelter și subiecții de control arată că genotipul, adică având sindromul Klinefelter, explică o parte din diferențele observate. Consecințele unui anumit genotip se materializează cu mult înainte de măsurătorile actuale și pot fi privite ca un marker stabil al susceptibilității gazdei, permițându-i să tragi concluzii cu privire la cauzalitate chiar și dintr-un studiu cu un design transversal (40).

Pe scurt, descriem pentru prima dată magnitudinea severă a sindromului metabolic din sindromul Klinefelter. Un număr de componente ale sindromului metabolic sunt prezente sindromul Klinefelter, dar, în special, s-a constatat tensiunea arterială normală. A fost prezentă o obezitate truncală semnificativă. Hipogonadismul este frecvent în sindromul Klinefelter și recomandăm ca toți pacienții cu sindrom Klinefelter să fie tratați corespunzător cu substituție de testosteron. Cu toate acestea, sunt necesare studii randomizate prospective pentru a dovedi eficacitatea postulată a suplimentării cu testosteron în prevenirea apariției sindromului metabolic.