Judith Korner

1 Colegiul de medici și chirurgi de la Columbia University, New York, New York, SUA 2 Weill Medical College de la Universitatea Cornell, New York, New York, SUA

Louis J. Aronne

1 Colegiul de medici și chirurgi de la Columbia University, New York, New York, SUA 2 Weill Medical College de la Universitatea Cornell, New York, New York, SUA

A fi supraponderal sau obez crește substanțial riscul de morbiditate din mai multe afecțiuni, inclusiv diabet zaharat de tip 2 (DM), hipertensiune arterială, dislipidemie, boli coronariene, insuficiență cardiacă congestivă, accident vascular cerebral, boli ale vezicii biliare, steatoză hepatică, osteoartrită, apnee în somn, și cancer endometrial, de sân, de prostată și de colon. O creștere a mortalității pentru toate cauzele este, de asemenea, asociată cu greutăți corporale mai mari. Țesutul adipos este un organ endocrin activ care produce acizi grași liberi și hormoni, cum ar fi IL-6, TNF-α, inhibitor de activare a plasminogenului - 1, angiotensinogen și alții, direct legat de rezistența la insulină, hiperlipidemie, inflamație, tromboză și hipertensiune. care caracterizează obezitatea. Grăsimea viscerală pare să fie cea mai mare contribuție la aceste efecte, probabil datorită localizării sale în circulația portalului care se scurge în ficat.

Reglarea homeostaziei energetice

tabelul 1

Cauzele monogenetice ale obezității la om

emergentă

Se știe că leptina afectează expresia genei și calea sintetică atât a substanțelor anorectice (care suprimă pofta de mâncare), cât și a celor orexigenice (care stimulează apetitul) (Figura (Figura 1). 1). Neuropeptida Y (NPY) este o peptidă hipotalamică orexigenică produsă în nucleul arcuit, care crește aportul de alimente și scade cheltuielile de energie. Expresia ARNm NPY este inhibată de leptină. În hipotalamusul lateral, hormonul de concentrare a melaninei (MCH), o peptidă orexigenică, crește odată cu deficitul de post și de leptină. Întreruperea genei MCH sau administrarea unui antagonist al receptorului MCH1 are ca rezultat hipofagie și slăbiciune la rozătoare (3, 4). Peptida de tip glucagon-1 (GLP-1) și neurotensina sunt peptide care inhibă capacitatea MCH de a induce alimentația. Leptina reglează, de asemenea, endocannabinoizii care acționează ca receptori canabinoizi în hipotalamus și stimulează consumul de alimente (5). În schimb, leptina stimulează expresia genelor care codifică peptidele anorexigenice. Hormonul stimulant α-melanocit (α-MSH), o peptidă derivată din proopiomelanocortină (POMC) și transcriptul reglementat de cocaină și amfetamină sunt peptide hipotalamice exprimate în același subset de neuroni din nucleul arcuat al hipotalamusului. Aceste peptide sunt reglate pozitiv de leptină și produc anorexie.

Interacțiunea unor căi hormonale și neuronale care reglează aportul de alimente și masa de grăsime corporală. O scădere a masei celulelor grase este sesizată în nucleul arcuat (ARC) al hipotalamusului prin scăderea concentrațiilor de leptină și insulină, provocând suprimarea semnalelor anorexigenice, cum ar fi α-MSH, și stimularea semnalelor orexigenice, cum ar fi AGRP și NPY. Neuronii din nucleul arcuit se proiectează către nucleul paraventricular (PVN) și zona hipotalamică laterală (LHA) pentru a scădea TRH și a crește sinteza MCH. Scăderea α-MSH scade, de asemenea, biosinteza și eliberarea TRH. Hormonul gastrointestinal, grelina, modulează aceste căi prin activarea neuronilor NPY/AGRP. Bilanțul net al acestor semnale are ca rezultat o creștere a consumului de alimente și o scădere a cheltuielilor de energie care urmăresc în cele din urmă să restabilească masa celulelor grase.

Sistemul de melanocortină este supus unei investigații intensive din cauza dovezilor, atât la rozătoare, cât și la oameni, asupra controlului homeostaziei energetice (6). Există cinci receptori diferiți pentru α-MSH, dintre care doi (MC3R și MC4R) sunt exprimați în principal în creier. Cel mai înalt nivel de expresie MC3R este în hipotalamus și sistemul limbic, în timp ce mRNA MC4R este exprimat în practic toate regiunile cerebrale majore. Unele dintre efectele metabolice rezultate din stimularea MC4R sunt consumul redus de alimente și creșterea cheltuielilor de energie prin stimularea hormonului care eliberează tirotropina și activarea sistemului nervos simpatic. Ștergerea țintită a genei MC4R produce obezitate, hiperfagie, hiperinsulinemie și cheltuieli reduse de energie. Ștergerea țintită a MC3R are ca rezultat creșterea adipozității din cauza scăderii cheltuielilor de energie. Sistemul central de melanocortină reglează, de asemenea, eliberarea insulinei și capacitatea de reacție a insulinei periferice, independent de efectele sale asupra comportamentului alimentar și a adipozității.

Deși obezitatea obișnuită este probabil o tulburare poligenetică, au fost descrise cauze monogenetice, în special în calea melanocortinei (Tabelul (Tabelul 1). 1). Mutațiile în MC4R se găsesc la aproximativ 1-5% dintre oamenii cu un IMC peste 40 și sunt asociate în special cu obezitate severă cu debut precoce. În plus, au fost raportate mutații rare în gena POMC și enzima care procesează proteina POMC în α-MSH, care sunt asociate cu obezitate severă la copii. Alte dovezi ale importanței căii melanocortinei provin din identificarea proteinei asociate cu agouti (AGRP). AGRP este o peptidă hipotalamică care stimulează consumul de alimente la șobolan prin antagonismul interacțiunii α-MSH la MC4R. Expresia genei AGRP este suprimată de leptină.

Un alt hormon intestinal, peptida YY3-36 (PYY), este un agonist al receptorului NPY Y2 exprimat pe neuronii NPY din nucleul arcuat, care este eliberat postprandial proporțional cu conținutul caloric al unei mese. Injecția cu PYY scade NPY și crește activitatea neuronală POMC și reduce consumul de alimente la rozătoare și la oameni (12). Colecistochinina, care este eliberată ca răspuns la grăsimile din dietă, îmbunătățește absorbția nutrienților prin încetinirea golirii gastrice și stimularea contracției vezicii biliare și inhibă consumul de alimente în timpul mesei prin sistemul vagal aferent. GLP-1 inhibă motilitatea gastro-intestinală, foamea și consumul de alimente. Secreția polipeptidei inhibitoare gastrice, un hormon duodenal, nu afectează consumul de alimente, dar promovează obezitatea prin depozitarea eficientă a nutrienților ca grăsimi (13).

Metaboliții intracelulari reglează, de asemenea, metabolismul energetic și pot semnala disponibilitatea combustibilului către neuronii hipotalamici sensibili la metaboliți. S-a demonstrat că interferența cu căile centrale implicate în sinteza malonil-CoA sau a acizilor grași, fie cu eliminări genetice ale acetil-CoA carboxilazei (14), fie cu inhibitori ai acizilor grași sintaza, precum cerulenina sau C75 (15, 16), scad grăsimea corporală. De asemenea, s-a demonstrat că un hormon derivat din adipocite, Acrp30 (cunoscut și sub numele de AdipoQ sau adiponectină), crește oxidarea acizilor grași în mușchi și ficat și poate regla acumularea de grăsimi fără a afecta în mod semnificativ aportul de alimente (17). Multe alte molecule, inclusiv alte peptide, neurotransmițători, citokine, hormoni steroizi și enzime, cum ar fi 11β-hidroxisteroid dehidrogenază, implicate în metabolismul hormonilor steroizi, afectează homeostazia energetică, dar sunt dincolo de scopul acestei revizuiri.

Energetica reglării greutății corporale

Aceste descoperiri susțin conceptul că concentrația de leptină în circulație scade pentru modificări integrate în comportament, starea neuroendocrină și cheltuielile de energie care caracterizează starea de greutate redusă și este parțial responsabilă pentru recâștigarea frecventă a greutății pierdute la subiecții cu greutate redusă. Starea cu greutate redusă este percepută de căile receptive la leptină din sistemul nervos central ca o stare cu deficit de leptină (2).

Tratamentul obezității

Ținta principală pentru tratament ar trebui să fie acele persoane cu risc medical din cauza greutății lor. Aceasta include pacienții supraponderali și obezi cu un IMC mai mare de 25, în special în prezența comorbidităților, o circumferință crescută a taliei (mai mare de 88 cm la femei sau 102 cm la bărbați) sau antecedente familiale de obezitate. Un obiectiv realist al tratamentului este de obicei o pierdere de 5-10% din greutatea corporală inițială pe o perioadă de 6-12 luni, urmată de menținerea pe termen lung a greutății reduse. Majoritatea factorilor de risc cardiovascular sunt îmbunătățiți chiar și la acest nivel de scădere modestă a greutății din cauza pierderii predominante de grăsime viscerală care duce la o scădere disproporționată a riscului de apariție a complicațiilor. Programul recent de prevenire a diabetului, de exemplu, a constatat că o scădere medie în greutate de 5,6 kg realizată prin dietă și exerciții fizice a redus riscul de progresie de la toleranța afectată a glucozei la diabetul de tip 2 cu 58% pe o perioadă de 4 ani (23). Pentru mai multe detalii, un ghid pentru tratamentul obezității publicat de Institutele Naționale de Sănătate și Asociația Nord-Americană pentru Studiul Obezității este disponibil online (24).

Tratamente nonfarmacologice pentru obezitate

Tratamentele nonfarmacologice pentru obezitate includ terapia comportamentală, exercițiile fizice și dietele cu restricții calorice. Scopul terapiei comportamentale este de a depăși barierele în calea respectării unui regim alimentar și de activitate fizică. Activitatea fizică crește cheltuielile de energie și este o componentă cheie a oricărui program de întreținere a greutății, contracarând reducerea cheltuielilor totale de energie care au loc odată cu pierderea în greutate. În general, pacienții ar trebui să construiască până la un regim de exerciții de 30 până la 45 de minute, zilnic, dacă este posibil, cu exerciții de cea mai mare intensitate, care să fie sigure pentru propriul nivel de fitness. Îmbunătățirea riscului cardiovascular este observată prin exerciții fizice regulate, chiar dacă nu se pierde în greutate (25).

Pentru a induce pierderea în greutate trebuie creat un deficit caloric. Compoziția optimă de macronutrienți a unei diete de reducere a greutății este controversată. Utilizarea dietelor cu conținut scăzut de grăsimi și conținut ridicat de carbohidrați a fost contestată de mici studii care sugerează că pacienții hiperinsulinemici pot beneficia de o dietă glicemică mai mică. S-a propus că absorbția rapidă a glucozei din masa cu indice glicemic ridicat are ca rezultat concentrații relativ ridicate de insulină și concentrații scăzute de glucagon, care induc o hipoglicemie reactivă care stimulează foamea și favorizează depozitarea grăsimilor. Alimentele modificate cu grăsime scad aportul total de grăsimi, dar sunt eficiente în obținerea pierderii în greutate numai dacă sunt și sărace în calorii.

Tratamente farmacologice disponibile în prezent

Persoanele înscrise în studii controlate ale celor două medicamente eliberate pe bază de rețetă, sibutramina și orlistatul, aprobate în prezent de Food and Drug Administration (FDA) pentru utilizarea pe termen lung în Statele Unite, demonstrează o pierdere în greutate scăzută cu placebo de 4-6% peste Perioada de 6 luni, în funcție de intensitatea dietei, a exercițiilor fizice și a programului comportamental administrat (Tabelul (Tabelul 2). 2). La fel ca diabetul sau hipertensiunea, obezitatea trebuie tratată cronic. În majoritatea cazurilor, medicamentele, odată începute, trebuie utilizate cel puțin intermitent pentru a se menține pierderea în greutate.

masa 2

Medicamente pentru slăbit aprobate pentru utilizare pe termen lung (modificate de la ref. 24)

Sibutramina (Meridia; Abbott Laboratories, Abbot Park, Illinois, SUA) este un inhibitor al recaptării serotoninei, norepinefrinei și dopaminei și a fost inițial dezvoltat ca antidepresiv. La animale, administrarea de sibutramină este asociată cu expresia redusă a ARNm NPY. S-a demonstrat că sibutramina scade aportul de alimente și poate crește termogeneza. Cele mai frecvente evenimente adverse observate cu sibutramina includ constipație, gură uscată și insomnie. O creștere a ritmului cardiac și a tensiunii arteriale poate apărea la unele persoane.

Orlistat (Xenical, Hoffman-LaRoche, Nutley, New Jersey, SUA) este un inhibitor al lipazelor gastrointestinale care blochează absorbția a 30% din grăsimile din dietă. Comorbiditățile se îmbunătățesc cu orlistat, deși colesterolul total și LDL se îmbunătățesc mai mult decât se aștepta din cauza inhibării directe a absorbției grăsimilor. Administrarea adjuvantă de orlistat pe o perioadă de 4 ani a redus riscul de progresie la DM de tip 2 într-o populație cu risc mai mult decât dieta și exercițiile fizice. Se recomandă suplimentarea cu multivitamine, deoarece orlistat poate reduce și absorbția vitaminelor liposolubile.

Agenții care eliberează noradrenergici, cum ar fi medicamentele de tip IV fentermină (Ionamin, Fastin, Adipex) și dietilpropion (Tenuate), induc mai multe pierderi în greutate decât placebo în studiile pe termen scurt. Deoarece nu s-au efectuat studii pe scară largă, pe termen lung, acești agenți sunt aprobați numai pentru utilizare pe termen scurt.

Interventie chirurgicala

Cea mai obișnuită abordare chirurgicală pentru tratarea obezității este bypass-ul gastric Roux-en-Y, în care o pungă gastrică mică împiedică pacientul să mănânce cantități mari la o singură masă și o gastrojejunostomie produce un sindrom de dumping dacă pacientul ingeră alimente bogate în carbohidrați. . Suprimarea producției de grelină de către stomacul exclus poate fi un alt mecanism de scădere în greutate. În cel mai lung studiu de urmărire a pacienților după bypass, Pories și colab. a raportat o pierdere de 58%, 55% și 49% a excesului de greutate (definită ca greutatea pacientului minus greutatea corporală „ideală” estimată de pacient) la 5, 10 și 14 ani postoperator (26). Au fost observate deficiențe de fier, calciu, tiamină și vitaminele A, C, D și B12 și se recomandă suplimentarea pe termen lung.

Procedurile restrictive, cum ar fi gastroplastia laparoscopică cu bandă reglabilă, sunt proceduri mai simple și mai sigure decât bypassul gastric, dar nu sunt la fel de eficiente. Un dispozitiv gonflabil care înconjoară stomacul este introdus laparoscopic și formează o pungă mică. Reglarea stomei se realizează cu ușurință prin umflarea dispozitivului cu soluție salină printr-un port subcutanat. Pacienții nu pot mânca volume mari la o singură masă, dar pot ingera lichide cu densitate calorică ridicată fără a suferi efecte negative.

Strategii terapeutice viitoare

Costurile directe ale obezității și ale bolilor legate de obezitate reprezintă aproximativ 6% din cheltuielile naționale de sănătate din Statele Unite. Suma costurilor anuale directe și indirecte este de aproximativ 100 miliarde USD. O preocupare specială este prevalența în creștere rapidă a obezității la copii, care s-a dublat la peste 14% în ultimii treizeci de ani. Fără o inițiativă eficientă de educație publică și de mediu, se așteaptă ca prevalența acestei boli să crească în continuare în rândul copiilor și adulților din întreaga lume. Până la instituirea unor strategii preventive de succes, vor fi necesare tratamente mai eficiente.

O multitudine de noi ținte pentru tratamentul obezității a apărut din progresul recent în înțelegerea circuitelor complexe care controlează homeostazia energetică (Tabelul (Tabelul 3). 3). Se pare că semnalele orexigenice sunt redundante ca o protecție pentru supraviețuire. Astfel, afectarea unui semnal, cum ar fi eliminarea AGRP, NPY sau grelină, nu produce nicio tulburare metabolică evidentă. Terapia eficientă de scădere în greutate va implica cel mai probabil blocarea acțiunii a mai mult de un factor orexigen pentru a produce o terapie combinată rațională. De exemplu, terapiile care combină anorexigenele cu medicamente care deplasează partiția lipidelor spre oxidare și scad rezistența la insulină pot fi mai eficiente decât oricare dintre clasele utilizate singure. Un alt obiectiv al cercetării în acest domeniu este de a înțelege modul în care semnalele pe termen scurt din tractul gastrointestinal se integrează cu semnalele pe termen lung de stare metabolică în sistemul nervos central și influențează deciziile privind încetarea mesei și frecvența. Cunoașterea acestor procese poate oferi ținte terapeutice critice.

Tabelul 3

Tratamente potențiale pentru obezitate în dezvoltare A

Inițial, constatarea că concentrațiile circulante de grelină au fost reduse la obezi comparativ cu oamenii slabi au sugerat că utilizarea antagoniștilor grelinei în tratamentul obezității comune ar putea să nu fie eficientă. Cu toate acestea, concentrațiile de grelină au scăzut și mai mult după scăderea în greutate indusă de operația de by-pass gastric, spre deosebire de creșterea după scăderea în greutate indusă de dietă, sugerând că antagoniștii de grelină pot ameliora foamea și pot ajuta la menținerea scăderii în greutate. În plus, antagoniștii de grelină pot fi deosebit de eficienți în tratamentul obezității la pacienții cu sindrom Prader-Willi, care au concentrații de grelină de câteva ori mai mari comparativ cu martorii la fel de obezi. Efectul acestor antagoniști asupra secreției hormonului de creștere va trebui elucidat.

Dovezile sunt copleșitoare că obezitatea, odată stabilită, este o endocrinopatie multiorganică a reglării greutății corporale. Că tratamentul medical pentru această tulburare va fi în cele din urmă mai eficient pare din ce în ce mai evident. În mod clar, este timpul pentru dezvoltarea de noi medicamente pentru slăbit. În viitorul apropiat ar trebui să vedem terapii destinate în mod special elementelor din circuitele de control al greutății care vor acționa cu o eficacitate mai mare, poate atunci când sunt utilizate în combinație, dar care nu vor produce efectele secundare nefavorabile asociate tratamentelor anterioare. În acel moment, tratamentul obezității ar putea ajunge să domine gestionarea ambulatorie a numeroaselor boli cronice la care contribuie o greutate corporală crescută.

Mulțumiri

Autorii recunosc recunoștința recenziei acestui manuscris de către Sharon L. Wardlaw și Rudolph L. Leibel. Această lucrare a fost susținută de grantul NIH DK59316 (către J. Korner).

Note de subsol

Seria Știința în medicină este susținută parțial de un grant generos de la Fundația de caritate Doris Duke.

Conflict de interese: Louis J. Aronne acționează ca consultant, vorbitor sau consilier sau primește sprijin pentru cercetare de la următorii: Abbott Laboratories, Amgen, Bristol-Myers Squibb Company, Ortho-McNeil Pharmaceuticals, Otsuka Pharmaceuticals, Regeneron Pharmaceuticals, Roche Pharmaceuticals, Sanofi-Synthelabo Inc . și TAP Pharmaceutical Products Inc.

Abrevierile non-standard utilizate: diabet zaharat (DM); traductoare de semnal kinază janus și activatori de transcripție (JAK-STAT); neuropeptida Y (NPY); hormon concentrator de melanină (MCH); peptida-1 asemănătoare glucagonului (GLP-1); hormonul de stimulare a α-melanocitelor (α-MSH); proopiomelanocortină (POMC); proteină legată de agouti (AGRP); peptida YY3-36 (PYY); Administrația pentru alimente și medicamente (FDA).