Introducerea unui agonist beta3-AR, mirabegron, arată creșteri ale cheltuielilor de energie, sensibilitate la insulină și niveluri îmbunătățite de grăsimi circulante, potrivit cercetărilor în curs la NIH.

de Aaron Cypess, MD, dr. și Caroline Apovian, MD

brună

„Cu aproape 15 ani în urmă, s-a raportat serendipit că există țesut adipos maro funcțional, nu numai la rozătoare, ci și la oamenii adulți”, a spus 1 Aaron Cypess, MD, PhD, MMSc, ​​șef de secție în funcție al Fiziologiei Translaționale. Secțiunea, Direcția diabet, endocrinologie și obezitate a Institutului Național de Diabet și Boli Digestive și Renale de la Institutul Național de Sănătate, din Bethesda, Maryland.

Dr. Cypess a împărtășit această perspectivă în a explica EndocrineWeb că această constatare a dus la creșterea dovezilor despre funcția importantă a așa-numitei grăsimi brune la om. 2,3 Această lucrare a condus, de asemenea, la o înțelegere a rolului pe care îl pot juca grăsimile brune în rezultatele metabolice, care a fost cuantificat neinvaziv folosind 18 F-Fluorodeoxiglucoză tomografie cu emisie de pozitroni/tomografie computerizată (PET/CT), în metabolismul uman la adulți, 3 a spus el.

Această constatare are o relevanță potențial mare, având în vedere epidemia de obezitate și numeroasele comorbidități asociate cu obezitatea - și anume toleranța la glucoză afectată, dislipidemia, hipertensiunea și o stare proinflamatorie. 3

Farmacoterapia acționează asupra grăsimii brune până la un efect bun

Din punct de vedere istoric, clinicienii au încercat să gestioneze tulburările metabolice și obezitatea, bazându-se pe intervențiile stilului de viață, cum ar fi dieta și activitatea fizică; cu toate acestea, aceste eforturi nu au demonstrat eficacitate și durabilitate substanțiale. 4.5 În consecință, investigatorii au tânjit să identifice un agent farmacologic care să inducă o creștere a oxidării acidului gras și a glucozei.

Cercetările inițiale pe modele de rozătoare au demonstrat că activarea receptorului beta-3 adrenergic (β3-AR) duce la creșterea cheltuielilor de energie și la o toleranță îmbunătățită la glucoză. Eforturi suplimentare au obținut beneficii similare în studiile clinice de fază timpurie la om. Trecerea de la studii preclinice la studii umane nu a fost lină, potrivit Dr. Cypess, din cauza diferențelor importante de specii.

Cu toate acestea, atunci când anchetatorii au început să utilizeze agonistul β3-AR, mirabegron, care are aprobarea Food and Drug Administration pentru gestionarea vezicii urinare hiperactive (OAB), au putut demonstra că o doză (200 mg) la bărbații slabi sănătoși a stimulat glucoza absorbția grăsimii brune, a țesutului adipos alb, a lipolizei îmbunătățite și a modificării metabolismului acidului biliar. 2

Testarea efectelor Mirabegron asupra metabolismului la femei

Cu toate acestea, a spus dr. Cypess, „în acest studiu actual, 3 am vrut să vedem dacă mirabegronul ar activa grăsimea brună la femeile sănătoase acut - FACE - și/sau cronic - FACE - și dacă da, ce alte beneficii metabolice ar putea avea?"

Pentru a fi clar, acesta nu a fost un studiu pentru a determina dacă mirabegron ar putea deveni, de asemenea, un tratament pentru obezitate sau alte tulburări metabolice, în viitorul apropiat, pe lângă eficacitatea sa în gestionarea OAB, a spus el. Trebuie remarcat faptul că mirabegronul nu a fost legat de pierderea în greutate la bărbați sau femei.

Mai degrabă, această ultimă lucrare a fost în esență o „dovadă a studiului conceptului pentru a obține o mai bună înțelegere a rolului agonismului β3-AR pe o gamă largă de parametri metabolici”. Obiectivul studiului nu a vizat efectele potențiale ale agonismului β3-AR asupra greutății corporale, ci mai degrabă creșterea volumului de grăsime brună umană și îmbunătățirea sensibilității la colesterol HDL și la insulină. 3

Stimularea efectelor mimice ale grăsimii maronii ale exercițiilor fizice ușoare

Caroline M. Apovian, MD, FACP, FTOS, DABOM, profesor de medicină și pediatrie la Secția de endocrinologie, diabet, nutriție și gestionarea greutății de la Școala de Medicină a Universității Boston și director al Centrului de Nutriție și Gestionare a Greutății din Boston Medical Center, în Massachusetts, au fost de acord că „aceasta a fost o dovadă interesantă a studiului conceptului”.

Acest mic studiu nu ar susține încă schimbările clinice pe cont propriu, deoarece a inclus doar 14 femei mai tinere (vârsta medie 27,5 ani) sănătoase (indicele de masă corporală medie de 25,4 kg/m 2) care au primit doza dublă recomandată de mirabegron (100 mg zilnic) pentru un total de patru săptămâni; nu exista un grup de control. 3 „De obicei, am avea nevoie de un studiu mult mai mare și mai lung cu un grup placebo pentru a informa orice schimbare clinică în practică”, Dr. Spuse Apovian.

„Cu toate acestea”, a spus ea pentru EndocrineWeb, „numeroasele efecte metabolice ale mirabegronului pe care le-au identificat în acest proces sunt incitante și chiar necesită mai multe studii”. Dr. Apovian a remarcat, în special, că a făcut o descoperire semnificativă a unei absorbții crescute de glucoză fără o schimbare a greutății, a grăsimii sau a masei corporale slabe. 3

Punând aceste constatări inițiale în context cu privire la gestionarea obezității, ea a subliniat observația că „beneficiile metabolice raportate în acest studiu care au fost atribuite mirabegronului au fost comparabile cu aproximativ șase săptămâni de antrenament ușor la exerciții la femeile sănătoase”.

"De remarcat, de asemenea, au existat unele dovezi ale efectelor cardiovasculare cunoscute asociate cu utilizarea mirabegronului la subiectul studiat, care ar putea fi asociate cu doza zilnică mai mare", a spus Dr. Apovian.

„Cu siguranță nu vrem să punem femeile pe un medicament la o doză care ar putea crește efectele cardiovasculare adverse atunci când am putea obține beneficii oarecum similare cu greutatea, glucoza și metabolismul insulinei, spunându-le să se angajeze în exerciții fizice regulate și ușoare”, a spus ea. .

Dr. Cypess a spus: doza mai mare de mirabegron ar fi putut contribui la rapoartele unor femei care se confruntă cu o ușoară creștere a ritmului cardiac de odihnă, a tensiunii arteriale sistolice și a produsului de presiune a ratei, ducând la experiențe de gradul 1 de palpitații, tahicardie, cefalee și o schimbarea obiceiurilor intestinale. Cu toate acestea, el a adăugat că toate aceste reacții adverse s-au rezolvat la scurt timp după oprirea tratamentului.

Printre numeroasele beneficii metabolice care au fost identificate în timpul acestui studiu:

  • Creșterea semnificativă a activității metabolice detectabile în grăsimea brună confirmată cu PET/CT
  • Creșterea volumului de grăsime brună
  • O creștere de aproape 6% a cheltuielilor energetice de repaus (REE) de la momentul inițial până în ziua 28
  • Niveluri crescute de colesterol HDL, Apolipoproteina A1, Apolipoproteina E, acizii biliari totali, polipeptida inhibitorie gastrică totală și adiponectina

Potrivit Dr. Cypess, aceste descoperiri sugerează că mirabegronul poate contribui în mod favorabil la sănătatea metabolică, cu beneficii pentru hipercolesterolemie, boli ale ficatului gras și rezistența la insulină, la persoanele cu diabet zaharat de tip 2. 2.3

Următorii pași în incitarea modificărilor funcției metabolice

"Nu vorbim despre utilizarea în cele din urmă a mirabegronului (sau a unui alt agonist β3-AR) ca terapie primară, ci poate ca tratament de linia a doua, probabil împreună cu alți agenți." Cypee a declarat pentru EndocrineWeb.

„Bineînțeles, aceste utilizări potențiale sunt pe drum; chiar acum, ne concentrăm pe urmărirea numeroaselor descoperiri metabolice interesante din acest studiu ", a spus el. Un accent inițial este de a identifica care dintre răspunsurile metabolice sunt direct atribuibile mirabegronului și care sunt efectele din aval, iar un alt scop este de a afla exact cum utilizarea cronică a mirabegronului produce o îmbunătățire a metabolismului glucozei.

Anchetatorii percep că aceste modificări benefice pot fi rezultatul stimulării β3-AR în țesutul adipos maro și alb uman. 2.3

„Având în vedere constatările crescute ale termogenezei pe bază de grăsimi brune, creșterii absorbției glucozei în țesuturi și a sensibilității la insulină și a modificărilor favorabile ale colesterolului seric, 2.3, unul dintre următorii noștri pași va fi utilizarea unei doze aprobate de mirabegron, posibil cu un agent de stimulare, pentru a constata acțiunile care apar pe această cale pentru a înțelege posibilitatea ca acesta să devină un tratament sigur pe termen lung ”, a spus dr. Cypess.

În faza următoare, cercetătorii intenționează să extindă populația studiată pentru a include o diversitate mai mare în vârstă, sănătate și rasă/etnie; să includă persoanele cu boli metabolice; și să includă un braț placebo.

Dr. Cypess a spus: deoarece există alți agoniști β3-AR în conducte, este posibil ca unul dintre aceștia să aibă o selectivitate mai mare cu un profil de efecte adverse îmbunătățit.

În ceea ce privește acest studiu - acesta poate reprezenta tipul de aisberg, a spus el, deoarece este posibil ca studiile viitoare să demonstreze că activarea cronică a β3-AR va deveni un tratament eficient pentru bolile metabolice. 3

Nici dr. Cypess și nici Dr. Apovian a raportat orice dezvăluiri financiare relevante pentru acest studiu.