Structura cristalină a CB2 umană în complex cu antagonistul AM10257 este determinată

Este descoperit un grad ridicat de similaritate conformațională cu CB1 legat de agonist

Relația yin-yang a CB2 și CB1 va facilita proiectarea medicamentelor selective

rezumat

Receptorul cannabinoid CB2 este exprimat predominant în sistemul imunitar, iar modularea selectivă a CB2 fără psihoactivitatea CB1 are potențial terapeutic în bolile inflamatorii, fibrotice și neurodegenerative. Aici, raportăm structura cristalină a CB2 uman în complex cu un antagonist conceput rațional, AM10257, la o rezoluție de 2,8 Å. Structura CB2-AM10257 dezvăluie o poziție de legare distinct diferită de CB1. Cu toate acestea, porțiunea extracelulară a CB2 legat de antagonist împarte un grad ridicat de similitudine conformațională cu CB1 legat de agonist, ceea ce a condus la descoperirea profilului funcțional opus neașteptat al AM10257 al antagonismului CB2 față de agonismul CB1. O analiză structurală suplimentară utilizând studii de mutageneză și andocare moleculară a relevat baza moleculară a funcției și selectivității acestora pentru CB2 și CB1. Analize suplimentare ale perechilor noastre antagoniste și agoniste proiectate oferă o perspectivă importantă asupra mecanismului de activare al CB2. Descoperirile prezente ar trebui să faciliteze proiectarea rațională a medicamentului către modularea precisă a sistemului endocannabinoid.

Abstract grafic

structura
  1. Descărcare: Descărcați imaginea de înaltă rezoluție (289 KB)
  2. Descărcare: Descărcați imaginea la dimensiune completă

Anterior articolul emis Următorul articolul emis