Maria Andrea Castillo

1 Divizia de Cercetare, Unitatea de Imunologie a Autismului din Maracaibo, Maracaibo 4001, Venezuela; moc.liamg@0bcidnam (M.A.C.); moc.liamg@gatenadruk (K.E.U.); [email protected] (N.S.-H.)

Kendy Eduardo Urdaneta

1 Divizia de Cercetare, Unitatea de Imunologie a Autismului din Maracaibo, Maracaibo 4001, Venezuela; moc.liamg@0bcidnam (M.A.C.); moc.liamg@gatenadruk (K.E.U.); [email protected] (N.S.-H.)

2 Departamentul de Biologie, Facultatea de Științe, Universitatea din Zulia, Maracaibo 4001, Venezuela

Neomar Semprún-Hernández

1 Divizia de Cercetare, Unitatea de Imunologie a Autismului din Maracaibo, Maracaibo 4001, Venezuela; moc.liamg@0bcidnam (M.A.C.); moc.liamg@gatenadruk (K.E.U.); [email protected] (N.S.-H.)

3 Departamentul de Autism, Universitatea din Zulia, Maracaibo 4001, Venezuela

Anna Lisa Brigida

4 Grupul italian pentru studierea autismului - GISA, 25018 Brescia, Italia; [email protected]

Nicola Antonucci

5 Centrul biomedical de cercetare și tratament al autismului, 70126 Bari, Italia; ue.iccunotna@ofni

Stephen Schultz

6 Departamentul de Fiziologie celulară și integrativă, Școala de Medicină, Universitatea din Texas Health Science Center San Antonio, San Antonio, TX 78229, SUA; moc.liamg@9260irdnevets

Dario Siniscalco

7 Departamentul de Medicină Experimentală, Universitatea din Campania, 80138 Napoli, Italia

8 Centre for Autism-La Forza del Silenzio, 81036 Caserta, Italia

Abstract

Tulburarea din spectrul autist (ASD) se caracterizează prin domeniile de bază ale deficitelor persistente în comunicarea socială și tiparele de comportamente, interese sau activități restricționate-repetitive. Un set eterogen și complex de condiții de neurodezvoltare sunt grupate în spectru. Evenimentele pro-inflamatorii și disfuncțiile sistemului imunitar sunt evenimente celulare și moleculare asociate cu TSA. Mai multe afecțiuni coincid cu TSA: convulsii, probleme gastro-intestinale, deficit de atenție, anxietate și depresie și probleme de somn. Cu toate acestea, problemele de limbă și vorbire sunt componente cheie ale simptomelor ASD terapiilor actuale le este dificil de înfruntat. Mai multe substanțe stimulatoare de vorbire s-au dovedit a fi eficiente în creșterea capacității de vorbire la subiecții cu TSA. Se recomandă necesitatea unor studii clinice ample pentru a determina siguranța și eficacitatea.

1. Aspecte biologice ale vorbirii și comunicării verbale în tulburarea spectrului autist (ASD)

Tulburarea spectrului autist (ASD) este definită de Manualul de diagnostic și statistic pentru tulburările mentale, ediția a cincea (DSM-5), una dintre caracteristicile proeminente fiind deficite persistente în comunicarea socială. Aceste simptome încep în copilăria timpurie și produc deficite semnificative din punct de vedere clinic în utilizarea socială a comunicării verbale și non-verbale [1]. Ultima ediție a DSM, DSM-5, a combinat subtipurile separate anterior de ASD enumerate în DSM-4. Tulburarea autistă, sindromul Asperger, tulburarea de dezvoltare penetrantă - nespecificată altfel (PDD-NOS) și tulburarea dezintegrativă a copilăriei sunt acum combinate într-un singur diagnostic de TSA, cu aceste categorii care indică niveluri diferite de severitate și vârstă de debut de-a lungul spectrului autismului [1, 2].

Unii părinți raportează o regresie la copiii lor sau o pierdere a abilităților verbale dobândite anterior cu diagnosticul ulterior al TSA [13]. Rapoartele părinților de regresie la copiii cu TSA se estimează că apar în aproximativ 22% din cazuri [14]. Rapoartele părinților de regresie au fost validate cu utilizarea unei casete video a primei și a doua zile de naștere a copiilor [15]. Deoarece acești copii nu au prezentat inițial simptome de TSA, regresia lor verbală se poate datora factorilor de mediu la care este expus un copil, cum ar fi nutriția și utilizarea medicamentelor.

2. Substanțe stimulatoare de vorbire în ASD: Prezentare generală

S-au propus multe substanțe pentru a îmbunătăți vorbirea la persoanele cu TSA. Vitaminele, în special, au fost propuse ca terapii. Vitamina B6 a fost bine studiată ca posibilă terapie după ce Autism Research Institute din SUA a constatat că mulți părinți au văzut îmbunătățiri la copiii lor cu doze mari de Vitamina B6 [16]. Vitamina B12 a fost mult investigată, demonstrând implicarea sa în TSA [17]. Vitamina D a fost sugerată ca terapie pentru ameliorarea simptomelor ASD, inclusiv vorbirea [18]. Deși diferite vitamine au prezentat rezultate pozitive la unii copii, nici o vitamină nu a demonstrat eficacitate la toți copiii cu TSA. Dimpotrivă, un studiu publicat în 2018 de Bittker și Bell a arătat o asociere pozitivă slabă între picăturile de vitamina D și un risc crescut de TSA [19]. Acest studiu a arătat, de asemenea, un risc crescut pentru TSA din utilizarea acetaminofenului și utilizarea scăzută a alăptării, după cum am văzut și [20,21].

Recent am arătat că palmitoylethanolamida canabinoidă atipică (PEA) a îmbunătățit vorbirea într-un raport de două cazuri de TSA [27]. ARN mesager (ARNm) pentru producția de receptori CB2 este reglat în celulele mononucleare din sângele periferic (PBMC) ale persoanelor cu ASD așa cum am arătat [28]. Această reglare în sus a receptorilor ar putea fi rezultatul insuficienței endocannabinoidelor din sânge. Lucrarea noastră din 2008 arată o asociere a utilizării acetaminofenului cu un risc crescut de TSA [21]. În această lucrare, utilizarea raportată a acetaminofenului la vârsta de 12-18 luni a crescut semnificativ șansele unui copil cu TSA de peste opt ori. Acetaminofenul produce analgezie prin stimularea indirectă a receptorilor CB1 [29], ceea ce am sugerat că ar putea produce dereglarea ECS pentru a produce ASD [30]. Recent, s-a demonstrat că nivelurile de anandamidă sunt scăzute în sângele persoanelor cu ASD [31], ceea ce susține ipoteza noastră de dereglare a ECS în ASD.

Următoarele paragrafe vor analiza substanțele stimulatoare de vorbire metilcobalamină, tetrahidrobiopterină, acid folinic, acizi grași polinesaturați omega-3, flavonoizi și alte medicamente cu ASD în detaliu.

2.1. Metilcobalamină (vitamina B12)

2.2. Tetrahidrobiopterină (THB)

Tetrahidrobiopterină (THB) (IUPAC: (6

Un studiu dublu orb mai mare (46 de copii cu TSA), controlat cu placebo, cu 20 mg/kg/zi de THB sau placebo timp de 16 săptămâni, a demonstrat eficacitate în reducerea problemelor de conștientizare socială, maniere de autism, hiperactivitate și vorbire neadecvată [ 49]. O reanaliză a trei studii clinice [50] a arătat că THB îmbunătățește anomaliile metabolice concomitente la persoanele cu TSA; în special, are un efect semnificativ asupra metilării și a markerilor stresului oxidativ cronic; cu toate acestea, ar fi necesare studii clinice suplimentare pentru a stabili în mod concludent un efect benefic asupra vorbirii.

2.3. Acid folinic

2.4. Acizi grași polinesaturați Omega-3

Termenul de acizi grași polinesaturați omega-3 (PUFA) indică un grup de acizi carboxilici cu trei limite duble C-C (IUPAC: 4)

) -octadeca-9,12,15-acid trienoic). PUFA sunt componente esențiale ale membranelor celulare și sunt necesare prin aportul extern din dietă, cum ar fi din uleiul de pește, deoarece aceste biomolecule nu pot fi sintetizate endogen în organism.

2.5. Flavonoide (Luteolin) și Corticosteroizi (Prednisolon și Prednison)

Amestecul compus derivat din flavonoide (luteolină, quercetină și rutină) Neuroprotek® are o absorbție ridicată a intestinului datorită formulei sale de ulei de sâmbure de măsline și multe studii au evaluat proprietățile sale. A fost efectuat un studiu cu indivizi ASD (37 subiecți copii) care au fost înrolați într-un regim de patru luni cu o administrare de cel puțin 2 capsule/20 kg greutate, echivalent cu cel puțin 400 mg flavonoid total (fiecare capsulă conține 200 mg flavonoide) . Autorii au observat un rezultat important, care a fost reluarea vorbirii la 10% dintre copii [72]. O caracteristică chimică în special a luteolinei este capacitatea de a traversa bariera hematoencefalică [73] și de a-și exercita efectele biologice în sistemul nervos central. Reluarea vorbirii se poate datora antioxidantului luteolinei (reducerea stresului oxidativ al creierului), antiinflamatorului (reducerea inflamației intestinului și creierului), anti-alergic (inhibarea mastocitelor și a microgliei) și a proprietăților neuroprotectoare. De asemenea, stabilizează vasele de sânge și promovează recuperarea neuronală. Acest amestec compus de flavonoizi este sigur [74], bine tolerat și poate ameliora simptomele ASD cu o îmbunătățire a capacităților de limbaj verbal [72].

Corticosteroizii își exercită efectul prin afectarea transcrierii și traducerii genelor și modularea activității enzimei. Rolul clinic al corticosteroizilor este legat de efectele lor antiinflamatorii și de proprietățile imunomodulatoare datorită efectelor lor inhibitoare asupra fosfolipazei A2, o enzimă necesară pentru producerea compușilor inflamatori [75].

Câțiva autori au studiat terapia cu corticosteroizi în tratamentul bolilor neurodezvoltării, cu îmbunătățiri ale limbajului observate după tratament. A fost efectuat un studiu clinic în două cazuri cu copii diagnosticați cu tulburare dezintegrativă în copilărie (CDD) [76]. Primul caz a fost tratat cu prednisolonă (2 mg/kg/zi) și a început să vorbească din nou până în ziua 11 și, ulterior, a arătat progresul școlar academic normal la o urmărire de 30 de luni. Al doilea caz a fost, de asemenea, tratat cu prednisolon (2 mg/kg timp de două săptămâni, conic pe o săptămână), iar în luna următoare a început să dezvolte un discurs; îmbunătățirea a continuat la urmărirea de 48 de luni [76].

Calea specifică corticosteroizilor care ar putea explica modul în care aceste molecule îmbunătățesc limbajul verbal rămâne neclară, deși majoritatea tulburărilor neurodezvoltării, inclusiv TSA, au tulburări fiziologice, metabolice și neuropsihologic similare între ele [77]. Într-un caz clinic timpuriu, autorii au studiat un copil cu regresie a limbajului și a comportamentului la 22 de luni diagnosticat cu tulburare de dezvoltare omniprezentă. Un curs empiric de tratament cu corticosteroizi a fost inițiat după o evaluare inițială la vârsta de șase ani, când a început un studiu de 28 de săptămâni cu corticosteroizi (începând cu 2 mg/kg de prednison). Pe parcursul mai multor săptămâni de tratament, a existat o creștere semnificativă a vorbirii spontane și o îmbunătățire mai mare a abilităților de comunicare verbală. Regresia limbajului se poate datora unei modificări neuropatogene, iar răspunsul la corticosteroizi poate fi optim la debutul precoce al tulburării, dar fără ameliorarea abilităților cognitive nonverbale. Cu toate acestea, terapia cu corticosteroizi ar putea fi o posibilă terapie pentru reluarea vorbirii în tulburările neurodezvoltării, cum ar fi TSA.

2.6. Alte medicamente (medicamente pentru Alzheimer și antagonism beta-adrenergic (propranolol))

Tratamentele ASD sunt extrem de individualizate și includ tratamente medicamentoase biomedicale, educație specială și logopedie. Persoanele cu TSA au hiperserotonemie în sânge, spre deosebire de scăderea nivelului de serotonină din sistemul nervos central [78]. Unele cazuri de studiu au raportat utilizarea medicamentelor pentru Alzheimer pentru tratarea simptomelor ASD, în special a celor legate de limbaj și vorbire. Hertzman (2003) a raportat trei cazuri clinice de adulți cu autism tratați cu galantamină (4 mg zilnic la culcare). Toți, în prima lună, au început vorbirea activă, producerea de sunete, răspunzând în mod adecvat și au îmbunătățit cunoașterea [79]. A avut un efect pozitiv asupra verbalizării, comportamentului social adecvat sau ambelor, în două cazuri; cu toate acestea, multe reacții adverse au fost raportate în al doilea caz. Îmbunătățirea vorbirii nu a fost observată în al treilea caz, deși au fost observate alte efecte benefice, cum ar fi diminuarea comportamentului agresiv [79].

Galantamina este un compus colinomimetic; efectele sale duale combină inhibarea competitivă a acetilcolinesterazei și modularea alosterică a receptorilor nicotinici. Acest lucru produce acetilcolină crescută în sinapsă neuronală, crescând totodată influxul de sodiu și calciu alosteric. Acest lucru duce la eliberarea glutamatului, dopaminei și serotoninei în fisura sinaptică [80]. În ciuda efectelor pozitive observate în tratamentul autismului, căile biochimice necesită cercetări suplimentare pentru a reduce șansele de rău.

Într-un alt raport, medicamentele Alzheimer noi au fost evaluate în tratamentul ASD, inclusiv galantamina, rivastigmina, tacrina și memantina; aceste studii au raportat îmbunătățiri ale limbajului receptiv, interacțiunii sociale limbaj expresiv și comunicare [81], poziționând aceste medicamente ca medicamente promițătoare pentru tratamentul viitor al TSA.

Receptorii noradrenergici joacă un rol într-o gamă largă de funcții ale creierului, cum ar fi excitare, răspuns la stres, consolidare a memoriei, somn/veghe, învățare, detectarea semnalului și multe altele [82,83,84]. S-a sugerat că activitatea noradrenergică a crescut la populația ASD [85,86]. Caracteristicile autiste includ probleme în utilizarea informațiilor contextuale și prelucrarea informațiilor semantice [87,88]. Mehler și Purpura (2009) au propus o dereglare a dezvoltării sistemului noradrenergic la indivizii ASD, corelând-o cu comportamente îmbunătățite și comunicare îmbunătățită observată uneori în timpul febrei la acești indivizi [89]. Într-adevăr, ei au postulat că comportamentele de bază ale ASD sunt rezultatul dereglării dezvoltării sistemului noradrenergic și a implementării rețelei neuronale.

3. Perspective viitoare ale unui protocol de stimulare a comunicării verbale în TSA

Am corelat utilizarea acetaminofenului în momentul vaccinării copiilor cu prevalența TSA [21] și am propus că sistemul endocannabinoid al copiilor cu TSA ar fi putut fi reglat din utilizarea acetaminofenului [95]. Am arătat că copiii cu ASD au mai mult ARNm pentru receptorii canabinoizi de tip 2 în PBMC-urile lor, comparativ cu populația care se dezvoltă în mod tipic [28]. Într-un studiu suplimentar, am arătat că utilizarea acetaminofenului pentru febră este asociată cu TSA și am emis ipoteza că copiii cu TSA ar avea un tonus endocannabinoid mai scăzut după o activare excesivă a sistemului endocannabinoid din utilizarea acetaminofenului [30]. Studii recente au arătat că acest lucru este corect: copiii cu TSA au un nivel mai scăzut de trei canabinoizi cheie în sânge: anandamidă (N-arahidonoiletanolamină sau AEA), N-palmitoiletanolamină (PEA) și N-oleoiletanolamină (OEA) [96]. PEA și OEA pot fi administrate oral pentru a crește nivelul sanguin al acestor endocannabinoizi; cu toate acestea, anandamida este metabolizată rapid în organism și poate fi crescută numai indirect. Administrarea de CBD de până la 600 mg/zi la adulți s-a dovedit a crește nivelul sanguin al anandamidei, probabil prin inhibarea competitivă a amidei hidrolazei acizilor grași (FAAH), enzima responsabilă de degradarea anandamidei [97].

Am arătat anterior efectele benefice ale administrării PEA la doi subiecți [26]. Administrarea de CBD și THC la persoanele cu TSA s-a dovedit a fi sigură și eficientă, precum și pentru a îmbunătăți simptomele TSA într-un sondaj recent realizat de părinți [98]. Propunem un studiu clinic pentru a studia efectele CBD, PEA și OEA administrate oral, pentru a crește nivelurile sanguine de anandamidă, PEA și OEA la niveluri normale la persoanele cu TSA. Credem că studiul nostru ar avea cele mai dorite efecte asupra vorbirii, incluzând OEA și PEA în plus față de CBD în regimul de tratament. Mai mult, ne așteptăm ca normalizarea nivelurilor sanguine de OEA, PEA și anandamidă prin acest tratament va avea efecte benefice asupra comportamentului la persoanele cu TSA.

4. Concluzii

Această revizuire ia în considerare toate substanțele care au fost propuse pentru a îmbunătăți caracteristicile esențiale ale ASD, în special cele legate de vorbire (Figura 1). Înainte de a revendica rezultate entuziaste, este demn de luat în considerare necesitatea unor studii clinice mari pentru a determina eficacitatea și siguranța substanțelor stimulatoare de vorbire. Cu toate acestea, rezultatele remarcabile se bazează pe rapoarte de caz, eșantioane de dimensiuni mici și adesea studii deschise. Aceste studii arată că eficacitatea substanțelor stimulatoare de vorbire în TSA pare să fie încurajatoare. În prezent, oamenii de știință și clinicienii au suficiente cunoștințe despre vitamina B6, acid arahidonic, metilcobalamină, tetrahidrobiopterină, acid folinic, acizi grași polinesaturați omega-3, luteolină, prednisolonă, prednison, propranolol și medicamente pentru Alzheimer (galantamină, rivastigmină, tacrină, memantină).

stimulatoare

Elemente cheie ale reglării procesului cognitiv prin substanțe discutate în manuscris și structurile lor chimice.

Utilizarea acestor substanțe este, de asemenea, încurajată de rata scăzută a efectelor secundare. În plus, toate aceste vitamine, lipide, steroizi, beta-blocante, medicamente Alzheimer și alți metaboliți au o cale de administrare orală cu doze sigure. Cunoscând mecanismele farmacologice de acțiune ale acestor substanțe, presupunem că modificările imunologice sunt implicate în lipsa patogenezei vorbirii. Prin urmare, prin ameliorarea răspunsurilor inflamatorii neregulate, ar putea fi abordat un tratament mai bun pentru caracteristicile de bază ale ASD. Prin urmare, studiile de medicină translațională ar trebui efectuate folosind aceste substanțe pentru a stabili un nou protocol sigur pentru tratarea lipsei de vorbire mediate de ASD.

Mulțumiri

Valentinei Patterson pentru că ne-a motivat să facem revizuiri legate de medicina translațională a autismului.

Contribuțiile autorului

Conceptualizare, N.S.-H. și D.S.; metodologie, NA; software, A.L.B.; validare, N.S.-H., S.S. și D.S.; resurse, NA; organizarea datelor, A.L.B.; scris - pregătire originală a proiectului, M.A.C., K.E.U., N.S.-H., S.S., D.S.; scriere - recenzie și editare, D.S. și S.S.; vizualizare, A.L.B.; supraveghere, D.S. și S.S.; administrarea proiectului, N.S.-H.; achiziție de finanțare, D.S.

Finanțarea

Această cercetare nu a primit finanțare externă.

Conflicte de interes

Autorii nu declară niciun conflict de interese.