Autori Fecher L, Sharfman W

text

Acceptat pentru publicare 11 mai 2015

Publicat 6 noiembrie 2015 Volumul 2015: 9 pagini 129—140

Verificat pentru plagiat da

Comentarii peer reviewer 3

Editor care a aprobat publicarea: Dr. Doris Benbrook

Leslie A Fecher, 1.3 William H Sharfman 2

1 Departamentul de Medicină Internă și Dermatologie, Indiana University Health Simon Cancer Center, Indianapolis, IN, SUA; 2 Centrul cuprinzător al cancerului Sidney Kimmel de la Johns Hopkins, Baltimore, MD, SUA, 3 Departamentul de Medicină Internă și Dermatologie, Universitatea din Michigan, MI, SUA

Cuvinte cheie: carcinom bazocelular, arici, netezit, vismodegib, Gorlin, sindromul nevocelular bazal

Carcinoamele cutanate bazocelulare (BCC) și carcinoamele cu celule scuamoase (SCC) cuprind majoritatea cancerelor de piele nonmelanom cu o incidență anuală estimată între două și trei milioane în SUA. 1 Aproximativ 80% dintre cancerele de piele nonmelanom sunt BCC, ceea ce îl face nu numai cel mai frecvent cancer de piele, ci și cel mai frecvent cancer în general. Incidența BCC continuă să crească în întreaga lume. Cu toate acestea, datorită tratamentului într-o varietate de situații clinice și lipsei unui registru, incidența reală a BCC poate fi estimată numai. 2 BCC localizate sunt gestionate de obicei de dermatologi și chirurgi cu terapii locale, cum ar fi electrodesicarea și chiuretajul, injecții intralezionale, terapii topice, inclusiv imiquimod și 5-fluorouracil, terapie fotodinamică, chirurgie micrografică Mohs și chirurgie. 3 Radiația este o altă modalitate care poate fi utilizată în tratamentul definitiv al BCC în anumite cazuri. 4

BCC, sindromul de carcinom bazocelular nevoidic (NBCCS) și calea ariciului

BCC se corelează, ca și alte tipuri de cancer de piele, cu expunerea la radiații ultraviolete (UV). 5 Cu toate acestea, expunerea intensă intermitentă și expunerea timpurie în viață pot juca un rol mai mare în inițierea BCC, spre deosebire de rolul expunerii cronice la UV în SCC cutanat. 6 Acest model de expunere la UV se corelează cu cel mai comun site anatomic pentru BCC, cap și gât. 7.8 În plus, impactul utilizării patului de bronzare asupra incidenței BCC a fost, de asemenea, clar stabilit, acolo unde riscul este mai mare pentru tineri. 9.10 Expunerea la radiații ionizante joacă, de asemenea, un rol în dezvoltarea ulterioară a BCC. 11,12 Alți factori de risc includ factori ai gazdei, cum ar fi culoarea ochilor și a părului, tonusul pielii, stări imunosupresate observate în condiții precum pozitivitatea HIV și transplantul de organe, precum și sindroame genetice precum NBCCS sau sindromul Gorlin, xeroderma pigmentosum și albinism 13-17

BCC contribuie puțin la mortalitatea legată de cancer, dar, datorită incidenței foarte mari, suportă costuri semnificative în ceea ce privește morbiditatea, calitatea vieții, precum și costurile financiare directe și indirecte. 33,34 Modificarea factorilor de risc personal, inclusiv protecția împotriva soarelui/UV și evitarea patului de bronzare, ar putea avea un impact semnificativ asupra sănătății, precum și asupra cheltuielilor pentru îngrijirea sănătății. 35 Monitorizarea regulată a pacienților cu factori de risc nemodificabili, cum ar fi imunosupresia, este, de asemenea, critică. 36 Aceste norme societale și culturale sunt abordate în recentul apel la acțiune al chirurgului general al SUA privind cancerul de piele. 37 Această inițiativă importantă se străduiește să educe oamenii cu privire la practicile UV în condiții de siguranță și să îmbunătățească accesul la protecția UV, să îmbunătățească conștientizarea și înțelegerea tuturor cancerelor de piele, precum și să susțină cercetarea continuă în domeniu. Un sentiment similar în ceea ce privește protecția solară și conștientizarea cancerului de piele este inclus ca unul dintre codurile din Codul împotriva cancerului din 2014 al Ligilor europene de cancer. 38

Tabelul 1 Rezumatul studiilor clinice cu inhibitori ai căii arici în carcinomul bazocelular
Abrevieri: BCC, carcinom bazocelular; PFS, supraviețuire fără progresie; OS, supraviețuirea generală; AE, eveniment advers; D, zi; mo, luna; an, an; RR, rata de răspuns; NR, nu a fost atins; licitație, de două ori pe zi; PC, farmacocinetică; PD, farmacodinamică; laBCC, BCC avansat local; mBCC, BCC metastatic; SD, boală stabilă; INV, investigator evaluat; CR, răspuns complet; EAP, program de acces extins; NM, nu matur; NU, nu este estimabil; IIT, anchetatorul a inițiat procesul; n/a, nu se aplică; IARR, rata de răspuns evaluată independent; mOS, supraviețuirea globală mediană; tx, tratament; puncte, pacienți, NBCCS; sindromul carcinomului bazocelular nevoidic; XX, arici.

STEVIE (NCT01367665) este un studiu de siguranță global, cu un singur braț, cu etichetă deschisă pentru laBCC sau mBCC nerezecabile care încă acumulează pacienți din unsprezece țări, cu obiectivul principal al siguranței. 80 A treia analiză intermediară a prezentat date la 300 de pacienți, 278 cu laBCC și 22 cu mBCC. Au fost raportate AE similare: spasm muscular (59,3%), alopecie (49,3%) și disgeuzie (41%), cu 17,7% tratamentul evenimentelor adverse grave. Treizeci și cinci de pacienți au întrerupt tratamentul din cauza EA și au existat 13 decese, fără ca niciunul să fie atribuit în mod clar medicamentului studiat. RR-urile au fost raportate pentru toți pacienții înscriși și au inclus o rată CR de 17,5%, o rată PR de 39,8% și SD în 39%, repetând rata scăzută a bolii progresive observată în alte studii, confirmând că aproape toți pacienții au avut unele beneficii de vismodegib.

De remarcat, există acum mai multe rapoarte ale SCC care se prezintă la pacienții tratați cu vismodegib. 81-85 Au fost descrise o varietate de circumstanțe, incluzând keratoacantome de novo, SCC invazive care decurg din keratoza actinică preexistentă, posibile leziuni de coliziune cu regresia BCC și creșterea componentei SCC rămase sau posibila evoluție a BCC în SCC. În acest moment, nu există dovezi concludente ale inhibitorilor SMO care să inducă noi tipuri de cancer. Un postulat este că semnalizarea scăzută a HH poate determina carcinogeneza SCC. 86

Alți inhibitori SMO

Saridegib (IPI-926) (Infinity Pharmaceuticals, Cambridge, MA, SUA) este un alt inhibitor selectiv SMO cu molecule mici, care a demonstrat tolerabilitatea într-un studiu de fază I de creștere a dozei în tumorile solide avansate. 89 Acest studiu a înscris 94 de pacienți, inclusiv 39 de pacienți cu BCC. Doza recomandată de fază II a fost de 160 mg pe zi, pe baza toxicității care limitează doza, a creșterii reversibile a gradului 2/3 de aspartat aminotransferază și alanină transaminază. În caz contrar, cele mai frecvente toxicități au fost oboseala, greața, alopecia, spasmele musculare, anorexia, vărsăturile, diareea și disgeuzia. Doar 6% au întrerupt medicamentul din studiu din cauza AE și niciunul dintre pacienți nu a murit în perioada de studiu. Dintre acești pacienți, 28 au fost evaluați pentru răspuns și au fost naivi cu inhibitori SMO. În acest grup de pacienți, au fost observate două CR și șase PR în laBCC. La cei nouă pacienți care au primit anterior vismodegib, doi au primit tratament IPI-926 timp de 18 săptămâni și 50 de săptămâni fără răspunsuri obiective. Treisprezece pacienți cu NCCBS au fost înrolați și unii au raportat îmbunătățiri ale simptomelor necancerigene ale bolii lor. Dezvoltarea acestui medicament a fost întreruptă după ce au fost raportate studii clinice negative pentru alte tipuri de cancer. 90

Agenții suplimentari aflați sub investigație clinică includ: BMS-833923 (XL139; Bristol-Myers Squibb, New York, NY, SUA; Exelexis, South San Francisco, CA, SUA), un inhibitor SMO care a demonstrat eficacitatea și tolerabilitatea preliminară, inclusiv într-unul pacient cu meduloblastom și un alt pacient cu sindrom Gorlin. 91 LEQ506 (Novartis, Basel, Elveția) este un inhibitor SMO de a doua generație care a prezentat activitate in vitro într-o linie celulară rezistentă mutantă SMO D473H similară cu TAK-441 (Takeda Pharmaceuticals, Osaka, Japonia). 92.93 Cu toate acestea, dezvoltarea TAK-441 a fost întreruptă pentru tratamentul BCC. PF-04449913 (Pfizer, New York, NY, SUA) este în curs de investigare pentru utilizare în principal în tulburări hematologice.

Strategii terapeutice noi și alternative cu inhibitori SMO

În acest moment, nu există date randomizate ale studiilor care să susțină utilizarea vismodegibului în setarea neoadjuvantă sau adjuvantă, dar datele se acumulează. Un studiu de fază II, cu trei cohorte, care evaluează vismodegibul în BCC operabil (rezecabil), urmat de excizia Mohs, s-a finalizat acumularea, dar rezultatele nu sunt încă disponibile (NCT01201915). Recent, un mic studiu inițiat de un investigator a tratat unsprezece pacienți BCC primari cu vismodegib înainte de intervenția chirurgicală planificată și a raportat o reducere de 27% a zonei cu defecte chirurgicale de la momentul inițial. 94 Alte câteva studii evaluează vismodegib neoadjuvant într-o varietate de setări (https://clinicaltrials.gov/ NCT01898598, NCT01543581, NCT01631331). Practic vorbind, deoarece foarte puțini pacienți progresează inițial pe un inhibitor SMO, poate fi rezonabil să se ia în considerare terapia neoadjuvantă la un pacient cu o leziune avansată local care este operabilă la limită.

Ca tratament primar în sindromul NBCCS/BCC primare multiple

Rolul terapiei sistemice, inclusiv a inhibitorilor SMO, în NBCCS și în BCC primare multiple nu este încă stabilit. Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat placebo, de fază II, la pacienți cu NBCCS evaluat pentru o reducere a incidenței BCC primare noi rezecabile chirurgical la 3 luni, precum și o reducere a dimensiunii BCC primare existente. 95 A existat o reducere semnificativă a ratei per pacient de BCC noi rezecabile chirurgical în cohorta vismodegib: două față de 29 pe an, precum și o reducere semnificativă a dimensiunii BCC existente la 41 de pacienți. Cu toate acestea, 54% dintre pacienți au întrerupt vismodegibul din cauza toxicităților, iar majoritatea pacienților au evidențiat o creștere a BCC după întreruperea tratamentului. În acest studiu, pacienților li s-a permis să rămână pe medicamentul de studiu doar 18 luni. Pentru pacienții cu NBCCS, nu este clar din studiu la ce vârstă și/sau fază a bolii lor ar trebui să înceapă vismodegib și pentru cât timp ar trebui continuată terapia, întrebări care sunt extrem de importante, deoarece majoritatea acestor pacienți sunt tineri.

Rebound și rezistență la inhibitori SMO

LAF a primit finanțare pentru cercetare de la Merck, Sanofi-Aventis și Genentech-Roche și a servit ca consultant pentru Genentech-Roche și Bristol-Myer Squibb. WHS a fost consultant la Merck, Genentech și Castle Biosciences și a primit finanțare pentru cercetare de la Bristol-Myers Squibb. Autorii nu raportează alte conflicte de interese în această lucrare.

Rogers HW, Weinstock MA, Harris AR și colab. Estimarea incidenței cancerului de piele nonmelanom în Statele Unite, 2006. Arch Dermatol. 2010; 146 (3): 283-287.