Mariela Glandt

1 Departamentul de endocrinologie, Centrul Spitalului Bronx-Liban, Bronx, NY 10457, SUA

tratamentul

Itamar Raz

2 Diabetes Center, Hadassah-Hebrew University Medical School, Ein Karem, Ierusalim 12000, Israel

Date asociate

Abstract

Obezitatea prezintă acum una dintre cele mai mari probleme de sănătate din vremurile noastre. Dieta și exercițiile fizice sunt cele mai bune atât pentru prevenire, cât și pentru tratament; din păcate, ambele necesită multă disciplină și sunt greu de întreținut. Medicamentele oferă un posibil adjuvant, dar efectul lor este modest, sunt limitate de efectele secundare, iar pierderea în greutate durează doar atât timp cât se ia medicamentul, deoarece imediat ce tratamentul este oprit, greutatea este recâștigată. Sibutramina, un medicament simpaticomimetic disponibil pentru tratament pe termen lung, este cel mai recent dintre medicamentele care trebuie retrase de pe piață din cauza efectelor secundare; în acest caz a fost un risc crescut de evenimente cardiovasculare. Această lucrare analizează acele medicamente disponibile pentru tratamentul obezității, inclusiv multe dintre cele scoase recent de pe piață. De asemenea, se discută despre unele dintre cele mai noi tratamente care sunt în curs de investigare.

1. Introducere

Obezitatea a devenit una dintre cele mai mari probleme de sănătate din vremurile noastre. Ultimele proiecții ale Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) au indicat că la nivel global în 2005, aproximativ 1,6 miliarde de adulți erau supraponderali și cel puțin 400 de milioane erau obezi. OMS preconizează în continuare că, până în 2015, aproximativ 2,3 miliarde de adulți vor fi supraponderali și peste 700 de milioane vor fi obezi. Cel puțin 20 de milioane de copii cu vârsta sub 5 ani erau supraponderali în 2005 [1].

Deși obezitatea a fost etichetată ca o boală de peste 200 de ani [2], abia recent a fost recunoscută ca o afecțiune care necesită asistență medicală. Acest lucru este valabil mai ales având în vedere datele crescânde privind corelația dintre obezitate și diabetul de tip 2, hipertensiune, dislipidemie, boli cardiovasculare, accident vascular cerebral și depresie. Obezitatea este asociată cu osteoartrita, apneea obstructivă în somn, riscul crescut de cancer și boala hepatică grasă nealcoolică. Este legat de o varietate de alte complicații, cum ar fi boala de reflux gastro-intestinal, gută, cefalee, celulită, insuficiență renală cronică, hipogonadism și disfuncție erectilă, printre altele. Mai mult, obezitatea este asociată cu o calitate a vieții redusă și stigmatizarea socială [3, 4]. Din păcate, medicii rămân reticenți în a aborda subiectul obezității atunci când văd pacienții în clinica lor. Mai puțin de 50% dintre pacienții obezi sunt sfătuiți chiar să piardă în greutate [5].

Această lucrare analizează acele medicamente disponibile pentru tratamentul obezității, inclusiv multe dintre cele scoase recent de pe piață. De asemenea, se vor discuta despre unele dintre cele mai noi tratamente care sunt în curs de investigare. În timp ce chirurgia bariatrică a crescut în popularitate și oferă cu siguranță un instrument puternic cu care se poate trata obezitatea, aceasta depășește domeniul de aplicare al acestei lucrări.

2. Indicații pentru terapia medicală

Obezitatea este definită ca un indice de masă corporală (IMC; calculat ca greutate în kilograme împărțit la pătratul înălțimii în metri) de 30 sau mai mult. Ghidurile de practică clinică pentru gestionarea farmacologică și chirurgicală a obezității în asistența medicală primară au fost emise de Colegiul American al Medicilor (ACP) [10]. Aceste linii directoare se bazează pe rezultatele a două metaanalize [11, 12] și pe liniile directoare existente din Statele Unite Preventive Services Task Force.

3. Obiectivele terapiei

Poate cel mai important aspect al începerii tratamentului farmacologic pentru obezitate este acela de a stabili obiective realiste. Având în vedere dificultățile de dietă, este aproape imposibil să se atingă așteptările pacienților. Numeroase studii au arătat că persoanele obeze doresc să piardă echivalentul a 25-35% din greutatea inițială și se așteaptă să o facă în aproximativ 1 an de tratament [15]. Persoanele care fac dietă mențin aceste așteptări chiar și atunci când sunt informați în mod repetat că este posibil să piardă doar 5-15% din greutatea inițială, care este dimensiunea pierderilor induse în mod obișnuit de intervențiile comportamentale și farmacologice actuale [16]. Aceste date ilustrează diferența dramatică dintre așteptările pacienților și recomandările profesionale și necesitatea de a ajuta pacienții să accepte rezultate mai modeste ale pierderii în greutate. Un obiectiv realist al tratamentului este de obicei pierderea a 5-10% din greutatea corporală inițială pe o perioadă de 6 până la 12 luni, urmată de menținerea pe termen lung a greutății reduse. Orientările NIH recomandă ca pierderea în greutate să depășească 2 kg în prima lună de terapie medicamentoasă (1 lire pe săptămână), să scadă cu peste 5% sub valoarea inițială cu trei până la șase luni și să rămână la acest nivel pentru a fi considerat eficient [17]. . Dacă acest lucru nu este atins, atunci doza trebuie ajustată sau medicamentul trebuie întrerupt.

Deși pierderea în greutate este un rezultat important al tratamentului, un obiectiv major al managementului obezității ar trebui să fie îmbunătățirea factorilor de risc cardiovascular și metabolic pentru a reduce morbiditatea și mortalitatea legată de obezitate. Scăderea modestă în greutate de până la 5% din greutatea corporală inițială poate duce la îmbunătățiri favorabile ale tensiunii arteriale, concentrațiile serice de lipide, sensibilitate crescută la insulină și niveluri îmbunătățite de glucoză [18-21]. Pacienții care au toleranță la glucoză afectată, diabet de tip 2 sau hipertensiune sunt cei care beneficiază cel mai mult în ceea ce privește îmbunătățirea factorilor de risc cardiovascular [22]. Studiul în desfășurare Look AHEAD, inițiat în 1999, este un studiu prospectiv de 12 ani conceput pentru a determina dacă o pierdere în greutate de 7% va reduce apariția infarctului miocardic și a accidentului vascular cerebral la pacienții supraponderali care au deja diabet de tip 2 [23].

La începerea terapiei farmacologice, este important ca pacientul să înțeleagă că, odată ce efectul terapeutic maxim este atins, platourile pentru scăderea în greutate și că, atunci când terapia cu medicamente este întreruptă, greutatea este recâștigată [17]. Deoarece organismul își reduce cheltuielile de energie pe măsură ce pierde în greutate, trebuie depuse tot mai multe eforturi pentru a menține pierderea în greutate [24]. Greutatea recâștigă rezultatele din interacțiunile complexe dintre mai mulți factori, inclusiv factori fiziologici, de mediu și psihologici. Factorii fiziologici includ rata metabolică redusă, atât în ​​repaus, cât și fără odihnă [25, 26] și creșterea activității lipoproteinelor lipazice ale țesutului adipos [27]. Aceste mecanisme de contrareglementare protejează împotriva foametei, provocând o creștere a poftei de mâncare și o scădere a cheltuielilor de energie, ceea ce face foarte dificilă păstrarea greutății pierdute.

Pacienții trebuie, de asemenea, să fie conștienți de faptul că datele privind utilizarea acestor medicamente sunt limitate, având în vedere că cele mai lungi studii pentru sibutramină au o durată de doar doi ani, iar pentru orlistat maximum patru ani. Încercările pentru medicamentele rămase sunt și mai scurte. Prin urmare, dacă există un răspuns bun la medicamente și pacientul dorește să continue, decizia ar trebui să fie o discuție comună între medic și pacient.

4. Revizuirea medicamentelor

4.1. Inhibitor Orlistat-Lipază

Orlistat (Xenical) a fost aprobat în 1998 pentru utilizare pentru mai mult de 12 săptămâni, ceea ce este considerat o utilizare pe termen lung. Reduce absorbția grăsimilor din dietă cu 30% prin inhibarea lipazei pancreatice și gastrice [28]. Orlistat este disponibil în capsule de 120 mg. Doza recomandată este de 120 mg de trei ori pe zi. O doză mai mică (60 mg), care nu este la fel de eficientă, este disponibilă fără prescripție medicală în unele țări, inclusiv în Statele Unite.

Au fost publicate trei studii randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, cu orlistat, care au durat doi ani. Acestea au arătat că orlistat 120 mg (de trei ori pe zi), administrat cu o dietă adecvată, a dus la o pierdere în greutate semnificativă din punct de vedere clinic și la o redobândire a greutății în comparație cu placebo. Grupul orlistat, în medie, a pierdut 10,2% față de placebo, care a pierdut 6,1% din greutatea corporală [P 12 ore după perfuzie [102].

Într-un studiu randomizat, dublu orb, oxyntomodulina sau soluția salină a fost autoadministrată timp de 4 săptămâni, de trei ori pe zi înainte de fiecare masă. Voluntarii au fost rugați să-și mențină dieta regulată și nivelul de exercițiu fizic în timpul perioadei de studiu. Greutatea corporală a fost redusă cu 2,3 ​​± 0,4 kg în grupul de tratament în perioada de studiu, comparativ cu 0,5 ± 0,5 kg în grupul de control (P = 0,0106) [103].

8.4. Agoniștii receptorilor melanocortinei-4

Sistemul hipotalamic melanocortin pare să mărească consumul de energie și să suprime apetitul. Într-un studiu la adulți cu greutate normală, administrarea intranazală a fragmentului de bază MSH/ACTH4-10 de pro-opiomelanocortină timp de 6 săptămâni a dus la o reducere semnificativă a greutății corporale cu 1,7 kg [104]. Cu toate acestea, un studiu efectuat pe 23 de bărbați supraponderali cărora li s-a administrat același compus timp de 12 săptămâni nu a arătat nicio scădere semnificativă a greutății corporale sau a grăsimii corporale în comparație cu placebo [105].

8.5. Lorcaserin

Stimularea receptorilor specifici ai serotoninei centrale reprezintă un mecanism farmacologic eficient de suprimare a poftei de mâncare. Serotonina și agoniștii care activează receptorii serotoninei 2C (5-HT2C) promovează senzația de sațietate, reducând astfel aportul de alimente [106, 107]. Lorcaserin este un agonist selectiv 5-hidroxitriptamină (serotonină) (5-HT) 2C aflat în prezent în studiile clinice de fază 3 pentru tratarea obezității. Într-un studiu randomizat de 12 săptămâni, controlat cu placebo, efectuat pe 333 de persoane obeze care luau 10 mg o dată pe zi, 15 mg o dată pe zi sau 10 mg de două ori pe zi, lorcaserina sa dovedit a fi asociată cu o pierdere în greutate dependentă de doză, fără modificări de stil de viață instruite; 1,8, 2,6 și respectiv 3,6 kg de pierdere în greutate au fost observate pe parcursul perioadei de 12 săptămâni, comparativ cu 0,3 kg cu placebo [108]. Subiecții tratați cu Lorcaserin au redus colesterolul plasmatic, circumferința taliei, glucoza de post și acidul uric seric. Lorcaserin are o selectivitate de 7,5 ori pentru receptorii 5-HT2C peste 5-HT2A și selectivitate de 11,6 ori pentru receptorii 5-HT2C peste 5-HT2B [109]. În studiile clinice, activarea receptorului 5-HT2A, care poate provoca efecte neuropsihiatrice, nu pare a fi activată semnificativ de dozele utilizate.

8.6. Tesofensină

Tesofensina este un simpatomimetic din familia sibutraminei dezvoltat inițial pentru tratamentul bolii Parkinson. Deși eficacitatea sa a fost limitată pentru această aplicație, s-a observat că subiecții studiului au înregistrat pierderi semnificative în greutate prin suprimarea apetitului [110].

Într-un studiu recent cu doză multidoză, 203 pacienți obezi au fost repartizați aleatoriu în doze diferite de tesofensină (0,25, 0,5 și 1,0 mg) sau placebo o dată pe zi [111]. După 24 de săptămâni, reducerea medie a greutății a fost mai mare în grupurile cu tesofensină (-6,7, -11,3, -12,8 kg, pentru cele trei doze, respectiv) Comparativ cu placebo (-2,2 kg). Evenimentele adverse frecvente au inclus uscăciunea gurii, greață, dureri abdominale și diaree. Frecvența cardiacă a fost semnificativ crescută la toate grupurile de tesofensină (5 până la 8 bătăi pe minut) (P = .0001). Doza de 0,25 și doza de 0,5 mg nu au prezentat modificări ale tensiunii arteriale în comparație cu placebo; cu toate acestea, cea mai mare doză de tesofensină de 1,0 mg pe zi a fost asociată cu o creștere semnificativă a tensiunii arteriale sistolice și diastolice (creștere medie 6,8/5,8 mmHg). Insomnie, gură uscată, constipație, diaree și amețeli au fost, de asemenea, mai frecvente. Cea mai mare doză de tesofensină a arătat cea mai mare frecvență de schimbare a dispoziției. Aceste creșteri ușoare ale ritmului cardiac sau ale tensiunii arteriale pot ajunge să aibă semnificație clinică, așa cum sa observat recent în sibutramină.

9. Tratamente combinate

Niciunul dintre medicamentele cu un singur agent care au fost aprobate sau care apar aproape de aprobare nu a reușit în mod constant să obțină o pierdere în greutate mai mare de aproximativ 10% din greutatea corporală. Combinația de fentermină și fenfluramină, care a fost scoasă de pe piață în 1997, a reușit să obțină o pierdere de aproximativ 15% din greutatea corporală [112]. Recunoscând fiziopatologia complexă a obezității, eforturile recente s-au concentrat asupra terapiilor combinate. Utilizarea mai multor medicamente pentru tratarea obezității este similară cu tratarea hipertensiunii arteriale, unde adesea sunt necesare mai multe medicamente pentru a atinge obiectivele țintă.

În mod surprinzător, combinația de orlistat și sibutramină a dat rezultate dezamăgitoare. Într-un studiu pe 34 de femei obeze care au pierdut deja în medie 11% din greutatea inițială cu sibutramină în ultimul an de tratament, adăugarea de orlistat la sibutramină timp de încă patru luni nu a indus nicio altă pierdere în greutate atunci când în comparație cu sibutramina plus placebo [113]. Într-un studiu diferit deschis, randomizat, de 12 săptămâni, 86 de pacienți supraponderali au primit orlistat 120 mg de trei ori pe zi, sibutramină 10 mg/zi, combinația de orlistat-sibutramină sau dietă [114]. După 12 săptămâni, sibutramina a produs mai multe pierderi în greutate decât orlistat singur. Adăugarea de orlistat la sibutramină nu a îmbunătățit semnificativ pierderea în greutate, similar cu rezultatele primului studiu.

O serie de tratamente noi combinate pentru obezitate sunt cercetate în cadrul studiilor clinice. Acestea includ fentermină plus topiramat (Qnexa), bupropion plus naltrexonă (Contrave), zonisamidă plus bupropion cu acțiune îndelungată, topiramat și fentermină și pramlintidă plus leptină.

Trei studii de fază 3 care evaluează fentermina plus topiramatul (Qnexa) la peste 4.500 de pacienți ca tratament pentru obezitate au fost finalizate recent în cadrul unei evaluări speciale a protocolului de către S.U.A. FDA. Qnexa este în prezent în curs de examinare de către FDA pentru tratamentul obezității și nu este încă aprobat. EQUATE, primul dintre cele trei studii de fază 3, a evaluat 756 de pacienți obezi pe parcursul a 28 de săptămâni în 32 de locuri. EQUIP și CONQUER au fost studii de 56 de săptămâni; EQUIP a evaluat 1.267 pacienți obezi morbid cu sau fără comorbidități, iar CONQUER a evaluat 2.487 pacienți supraponderali și obezi cu cel puțin două afecțiuni comorbide [115].

Combinația de bupropion plus naltrexonă (Contrave) prezintă, de asemenea, efecte promițătoare. Naltrexona, care este utilizată în tratamentul alcoolismului, nu este asociată cu pierderea în greutate, iar bupropronul este asociat cu o slăbire modestă, dar combinația duce în mod clar la un efect mai mare. Medicamentul a fost testat într-un studiu clinic de 56 de săptămâni care a înrolat aproape 700 de persoane obeze. Toți participanții la studiu s-au înscris într-un program intensiv de slăbire care a inclus consiliere, dietă și exerciții fizice. Două treimi din participanții la studiu au luat, de asemenea, Contrave. Participanții au rămas în program timp de 56 de săptămâni. Până la final, grupul placebo, într-un program de slăbire, a pierdut peste 5% din greutatea corporală - 11 până la 16 lire sterline, în timp ce grupul Contrave a pierdut 9,3% din greutatea corporală - 20 până la 25 lire sterline. Și mai mult de 29% dintre ei au pierdut mai mult de 15% din greutatea corporală. Studiul a avut o rată de abandon de peste 40%, prin urmare diluând efectul [115]. La 31 martie 2010, Orexigen a depus o nouă cerere de droguri (NDA) către S.U.A. Food and Drug Administration (FDA) pentru Contrave. Efecte similare au fost observate cu combinația zonisamidei anticonvulsivante cu acțiune îndelungată cu bupropion cu acțiune îndelungată, comercializată sub Empatic [115].

Cu combinația de topiramat anticonvulsivant și fentermină în doze de la un sfert la jumătate din cele utilizate în mod obișnuit cu ambii agenți, s-a observat din nou pierderea în greutate, cu efecte secundare acceptabile, deși definite, inclusiv parestezie în 16-23% față de 3% dintre cei placebo și gură uscată la 13 și 19% față de niciunul la placebo. O creștere a depresiei și a altor probleme psihiatrice nu au fost raportate, deși a existat insomnie în 10-12% față de 6% [116].

Într-un studiu de 24 de săptămâni, s-a observat o pierdere în greutate mai mică de 3% numai cu pramlintidă, dar s-a observat o pierdere în greutate de 11% când a fost combinată fie cu fentermină, fie cu sibutramină. Toți pacienții au primit, de asemenea, intervenție la stilul de viață. Creșteri ale valorii inițiale ale ritmului cardiac și ale tensiunii arteriale diastolice au fost demonstrate atât în ​​grupul pramlintidă-sibutramină, cât și în grupul pramlintidă-fentermină. Aceste rezultate susțin potențialul tratamentelor combinate care conțin pramlintidă pentru obezitate, dar modificările tensiunii arteriale și ale ritmului cardiac cu sibutramina și fentermina rămân o preocupare [117].

Combinațiile de pramlintidă plus leptină sunt de asemenea studiate. Pramlintida, într-o doză de 360 ​​micrograme doză de două ori pe zi, care este mult mai mare decât cea de 15-120 micrograme de trei ori pe zi, utilizată de obicei în diabet și metreleptină 5 mg de două ori pe zi, a arătat că agenții singuri duc la o pierdere în greutate de 7%, dar combinația celor două rezultă într-o pierdere în greutate de 13% la completatori la 20 de săptămâni [118]. Deși rata pierderii în greutate în brațul de pramlintidă-metreleptină a scăzut în timp, un platou nu a fost atins până la sfârșitul studiului. Cele mai frecvente reacții adverse observate la tratamentul combinat cu pramlintidă-metreleptină au fost evenimentele adverse la locul injectării și greața, care au fost în mare parte ușoare până la moderate și de natură tranzitorie.

10. Concluzie

Obezitatea prezintă acum una dintre cele mai mari probleme de sănătate din vremurile noastre. Dieta și exercițiile fizice sunt cele mai bune atât pentru prevenire, cât și pentru tratament; din păcate, ambele necesită multă disciplină și sunt greu de întreținut. Medicamentele oferă un posibil adjuvant, dar efectul lor este modest, sunt limitate de efectele secundare, iar pierderea în greutate durează doar atât timp cât se ia medicamentul, deoarece imediat ce tratamentul este oprit, greutatea este recâștigată. Sibutramina, un medicament simpaticomimetic disponibil pentru tratament pe termen lung, este cel mai recent dintre medicamentele care trebuie retrase de pe piață din cauza efectelor secundare; în acest caz a fost un risc crescut de evenimente cardiovasculare. Un număr de alte medicamente rămân disponibile, dar învățarea mai multă despre combinația de medicamente existente și dezvoltarea de noi medicamente va spera să ofere un tratament mai bun pentru această provocare foarte dificilă.

Material suplimentar

Se poate observa că, în medie, majoritatea medicamentelor existente duc la o pierdere în greutate de aproximativ 5%, cu excepția medicamentelor simpatomimetice aprobate pe termen scurt.