TRATAREA NEUROBLASTOMULUI DE RISC LA ÎNTREPRINDEREA SECOLULUI

de C. Patrick Reynolds, MD dr. și Beth Hasenauer, RN MS Sursa: primăvara anului 2001 CCCF Newsletter

risc

Neuroblastomul este o tumoare solidă a copilăriei care apare în sistemul nervos, în afara creierului. Scopul acestui articol este de a oferi un ghid pentru opțiunile inițiale de tratament disponibile pentru copiii cu neuroblastom cu risc crescut. De asemenea, va fi revizuită proiectarea și desfășurarea studiilor clinice. Aceste informații vor fi de interes pentru părinții care se ocupă de alte tipuri de cancer din copilărie.

În ultima parte a secolului al XX-lea, studiile clinice au arătat că baza pentru tratarea neuroblastomului cu risc ridicat ar trebui să conste în chimioterapie de inducție, consolidarea cu chimioterapie cu doze mari + transplant de celule stem. Transplanturile de celule stem utilizează propriile celule stem stocate anterior ale pacientului, obținute fie din măduva osoasă, fie din sângele periferic (PBSC) pentru a înlocui măduva osoasă, care este distrusă de chimioterapia cu doze mari. Pacienții primesc, de asemenea, radiații locale către locurile tumorale, urmate de un tratament de întreținere post-transplant cu acid 13-cis-retinoic (Accutane). Acidul 13-cis-retinoic are ca scop eliminarea oricăror celule tumorale rămase care sunt posibile după transplant. Aceste principii stabilite se aplică terapiei „inițiale” a neuroblastomului cu risc crescut.

Până în prezent, un singur studiu clinic amplu, cu date de supraviețuire pe termen lung (studiul CCG-3891 al Grupului de Cancer pentru Copii) a utilizat toate aceste principii terapeutice în mod uniform într-un grup mare de pacienți care încep la diagnostic. Pe baza datelor CCG, un copil diagnosticat cu neuroblastom cu risc crescut atunci când este tratat cu abordările de mai sus, se poate aștepta la o probabilitate estimată de 40% de supraviețuire fără boală la patru ani de la diagnostic. Potențiale îmbunătățiri ale tuturor componentelor terapiei (chimioterapie de inducție, consolidare intensivă cu transplant de celule stem și terapie post-transplant) au avut loc de la studiul CCG-3891. Astfel, este rezonabil să ne așteptăm la potențialul de supraviețuire mai mare fără boală pentru neuroblastomul cu risc crescut în studiile clinice în curs și viitoare.

Pentru acei pacienți la care tumora crește progresiv în timpul sau după terapie, șansele de supraviețuire sunt reduse. Deoarece nu există tratamente eficiente stabilite pentru astfel de pacienți, terapiile enumerate mai sus și/sau terapiile extrem de experimentale cu riscuri necunoscute pot fi adecvate pentru acești pacienți.

CE ESTE NEUROBLASTOMA CU RISC ÎNALT?

Comportamentul clinic al neuroblastomului este foarte variabil, unele tumori fiind ușor de tratat, dar majoritatea fiind foarte agresive. Acest articol se va adresa numai terapiei neuroblastomului cu risc crescut. Tratamentul tumorilor cu risc scăzut sau intermediar este foarte diferit de tratarea bolilor cu risc crescut. Toți pacienții cu boală în stadiul 4 diagnosticați după vârsta de un an sunt încadrați în categoria cu risc ridicat. În stadiul 4 al bolii, celulele tumorale ale neuroblastomului s-au răspândit deja (sau s-au metastazat) în alte locuri din corp, cum ar fi osul sau măduva osoasă. În esență, toți pacienții care au tumori cu numeroase copii (sau amplificare) ale oncogenei MYCN au, de asemenea, boli cu risc ridicat, chiar dacă nu au dovezi ale răspândirii tumorii. Având în vedere agresivitatea tipului tumoral, este o practică acceptată tratarea pacienților cu risc ridicat de neuroblastom cu terapie intensivă, pentru a crește probabilitatea de vindecare. Majoritatea medicilor oncologi pediatrici sunt de acord că, chiar și cu terapia intensivă optimă actuală, natura agresivă a acestei boli justifică intrarea în cât mai mulți dintre acești copii în studiile clinice care pot identifica forme îmbunătățite de tratament.

STUDII CLINICE

Studiile clinice sunt studii de cercetare care testează o nouă abordare a terapiei. Studiile clinice de fază III se concentrează pe o anumită boală și pun întrebări științifice specifice, cu scopul pe termen lung de a defini cea mai bună abordare a tratamentului prin compararea unei terapii cu alta. Aceste studii de amploare testează un nou tratament/procedură în comparație cu tratamentul standard curent, utilizând repartizarea randomizată pentru a determina care dintre aceste abordări oferă o îmbunătățire în ceea ce privește rezultatul și siguranța pacientului în comparație cu standardul actual. Acei pacienți care nu pot participa la un studiu clinic ar trebui să primească o terapie care a fost dovedită în studiile clinice anterioare ca fiind sigură și că oferă cea mai bună probabilitate dovedită de a obține supraviețuirea pe termen lung.

Un avantaj al participării la un studiu clinic este că pacientul primește o abordare terapeutică care a fost trasată și revizuită de o echipă de investigatori specializați în boala studiată.

Participarea la studii clinice permite pacienților accesul la un tratament de ultimă generație pentru acea boală și, de asemenea, șansa de a fi printre primii care beneficiază de un nou tratament care poate fi mai eficient.

Toate studiile clinice sunt revizuite de comitetul pentru protecția subiecților umani (cunoscut și sub numele de Institutional Review Board sau IRB), la instituția în care pacientul este tratat. Această revizuire asigură faptul că drepturile pacientului vor fi menținute și protejate și că pacientul nu va fi expus niciunui risc inutil sau extrem dacă este de acord să participe la studiul clinic.

Cu cât este mai mare organizația care efectuează procesul, cu atât este mai mare revizuirea planului de terapie. De exemplu, un studiu de grup cooperativ de fază III (în oncologie pediatrică, un studiu la nivel național) ar fi revizuit de mulți oncologi pediatrici, chirurgi, patologi, radioterapii oncologi, asistenți medicali, statistici, etc. din grupul cooperativ, de către Institutul Național al Cancerului Tratamentul Cancerului Program de evaluare (CTEP) și de către IRB a multor zeci de instituții.

În prezent, există mai multe studii clinice diferite în Statele Unite pentru neuroblastomul cu risc ridicat nou diagnosticat. Majoritatea acestor studii utilizează terapia inițială (chimioterapie de inducție și poate intervenție chirurgicală), urmată de chimioterapie cu doze mari cu transplant de celule stem folosind propriile celule stem ale pacientului. Majoritatea studiilor folosesc, de asemenea, radiații locale și, după finalizarea tuturor terapiei citotoxice (inclusiv transplantul de celule stem și radiații), Accutane este administrat timp de șase luni. Studiile de fază III efectuate de grupul cooperativ național (The Childrens Oncology Group sau COG) au loc fără modificări în mai mult de 3 ani, așa că vom revizui aceste studii în detaliu. Tabelul 1 rezumă majoritatea modalităților de terapie testate în prezent în studiile clinice pentru neuroblastom cu risc crescut, inclusiv studii de fază I și II.

GRUPUL DE ONCOLOGIE AL COPILULUI (COG) STUDII DE FASA III

Childrens Oncology Group este un grup național de medici, asistenți medicali și alți specialiști dedicați studiului cancerului infantil. Studiile de fază III desfășurate de grupuri de cooperare, cum ar fi COG, ajută la stabilirea terapiei cancerului de ultimă oră. În prezent, există 2 studii planificate de fază III COG pentru neuroblastom cu risc crescut. Ambele studii vor înscrie același grup de pacienți, deoarece tratamentele testate sunt de natură secvențială. Aceasta înseamnă că un pacient înscris la primul studiu (cunoscut sub numele de A3973) poate, dar nu este obligat să se înscrie la studiul care urmează mai târziu în terapie, cunoscut sub numele de ANBL0032. Cu toate acestea, pacienții care nu se înscriu la studiul A3973 începând cu diagnosticul nu sunt eligibili să participe la studiul ANBL0032. Această cerință este de a asigura validitatea statistică a studiilor.

Studiul A3973, deschis la 10 februarie 2001, folosește chimioterapie foarte agresivă cu inducție multi-medicamentoasă, în timpul căreia PBSC al pacientului este recoltat, ideal după 2 cicluri de chimioterapie. Întrebarea principală de cercetare pusă în acest studiu este: Îndepărtarea selectivă (purjarea) celulelor tumorale din PBSC îmbunătățește supraviețuirea fără tumori a pacienților cărora li s-a efectuat un transplant de celule stem? Pentru a aborda această întrebare, jumătate dintre pacienți sunt randomizați pentru a avea celulele stem tratate cu anticorpi atașați la margele magnetice, care sunt apoi utilizate pentru a elimina orice celule tumorale reziduale care ar putea rămâne în PBSC. Cealaltă jumătate are celulele stem netratate stocate pentru utilizare ulterioară. După depozitarea cu succes a PBSC purificat sau nepurat, pacienții vor finaliza 4 cicluri suplimentare de chimioterapie (pentru un total de 6 cicluri), urmate de chimioterapie intensivă mieloablativă și reinfuzia PBSC. Terapia mieloablativă utilizată în A3973 este cunoscută sub numele de CEM-LI (carobplatină, etopozidă, melfalan, iradiere locală). Pacienții primesc radiația locală după transplantul de celule stem la locul tumorii primare și la alte locuri ale metastazelor cunoscute, urmate de 6 luni de Accutane. Pacienții cu A3973 sunt eligibili să intre în studiul ANBL0032.

Studiul ANBL0032 testează un anticorp monoclonal (ch14.18) care se atașează la celulele neuroblastomului care au la suprafață o moleculă numită GD2. Odată ce anticorpul se atașează la GD2, acesta ajută la distrugerea celulelor tumorale. Acest anticorp nu se atașează la majoritatea celulelor normale, deoarece acestea nu au GD2 pe suprafața lor. Experimentele de laborator și micile studii clinice sugerează că ch14.18 poate ajuta propriile celule imune ale organismului să distrugă celulele neuroblastomului. Aceste celule imune includ celule care sunt activate de GM-CSF (monocite și neutrofile) și celule care sunt activate de IL-2 (limfocite). Anticorpul ch14.18 + GM-CSF sau IL-2 va fi administrat după finalizarea terapiei intensive susținută de perfuzie PBSC (terapia A3973). În plus, acidul 13-cis-retinoic (Accutane) va fi administrat și între ciclurile de terapie cu ch14.18 + GM-CSF sau IL-2. Scopul administrării terapiei cu anticorpi și al acidului 13-cis-retinoic este de a maximiza șansele eliminării oricăror celule tumorale reziduale de neuroblastom (cunoscute sub numele de boală reziduală minimă) care ar putea fi lăsate după terapia intensivă, cum ar fi cea dată în A3973.

Neuroblastom recurent sau progresiv: Pacienții cu neuroblastom cu risc crescut care dezvoltă tumori în creștere progresivă în timpul terapiei sau au recurență tumorală după chimioterapie, sunt încurajați să intre în studii clinice de fază I sau II care testează noi abordări ale terapiei. Unele dintre aceste studii sunt efectuate în cadrul COG, unele în cadrul unui consorțiu multi-instituțional finanțat de Institutul Național al Cancerului, cunoscut sub numele de Noile abordări ale consorțiului de terapie cu neuroblastom (NANT), iar altele în cadrul instituțiilor individuale. Exemple de astfel de studii sunt incluse în Tabelul 1 de mai jos. Deoarece toxicitatea (în special toxicitățile pe termen lung) a acestor noi terapii nu este pe deplin cunoscută și deoarece capacitatea acestor terapii de a îmbunătăți rezultatul pentru pacienți nu este dovedită, multe dintre aceste noi abordări se limitează la testarea la pacienții cu boală recurentă.

MODALITĂȚI DE TERAPIE ACTUALĂ ÎN ÎNCERCĂRI CLINICE PENTRU NEUROBLASTOMA DE RISC

Chimioterapie de inducție. Chimioterapie care nu necesită suport pentru măduvă sau PBSC. Exemple de medicamente utilizate includ ciclofosfamidă, cisplatină, carboplatină, vincristină, doxorubicină, etopozidă, ifosfamidă și topotecan.

Interventie chirurgicala: Îndepărtarea chirurgicală parțială sau totală a tumorii.

Radiații locale: Radiații date unei zone localizate care include tumora.

Terapia mieloablativă: Chimioterapie foarte intensă sau chimioterapie + iradiere totală a corpului care distruge celulele măduvei, necesitând perfuzia de măduvă sau PBSC pentru a restabili funcția măduvei. Abordările de terapie mieloablativă testate în prezent includ cele cu chimioterapie intensivă, cele cu chimioterapie intensivă + iradiere locală și mai multe runde de terapie mieloablativă (transplanturi tandem).

Terapia cu anticorpi: Administrarea unui anticorp monoclonal care se atașează la celulele tumorale, de zece împreună cu factori numiți citokine care stimulează celulele albe din sânge (atașate tumorii prin intermediul anticorpului) pentru a ucide celula tumorală. Exemple de terapie cu anticorpi includ anticorpul ch14.18, anticorpul 3F8 și o nouă moleculă de proiectare (numită imunocitokină) în care anticorpul hu14.18 (un anticorp anti-GD2) este fuzionat împreună cu citokina IL-2.

Terapie retinoidă: Administrarea de doze mari de medicament derivat din vitamina "A", care are efect antitumoral. Retinoizii au de obicei citotoxicitate foarte mică sau deloc măduvă și, prin urmare, sunt folosiți la scurt timp după terapia mieloablativă. Accutane (acidul 13- cis-retinoic) este un retinoid care determină oprirea creșterii celulelor neuroblastomului și diferențierea (maturitatea) în celule care apar mai normal. Fenretinida este un retinoid mai nou care, mai degrabă decât inducând diferențierea celulelor tumorale, distruge celulele neuroblastomului.

MIBG: Administrarea de doze mari de substanță chimică radioactivă preluată selectiv de celulele neuroblastomului. Molecula MIBG este realizată cu iod radioactiv (131I), motiv pentru care tiroida trebuie protejată în timpul unei astfel de terapii. Concentrația MIBG la tumoare rezultă din tragerea tumorii în MIBG, concentrând radiația în tumoare. Acest lucru oferă doze foarte mari de radiații celulelor tumorale.

Vaccinoterapie: Injecția de substanțe la pacienți care sunt concepute pentru a stimula sistemul imunologic să atace tumora. Exemple de astfel de vaccinuri includ celule tumorale care au fost proiectate pentru a produce citokine (acele molecule care stimulează sistemul imunitar) sau anticorpi care sunt proiectați pentru a provoca un răspuns anticorp care va ataca tumora. Anticorpii produși de pacient ca răspuns la vaccin ar putea fi eficienți în atacul celulelor neuroblastomului. Astfel de anticorpi sunt cunoscuți ca „anticorpi anti-idiotipici”. O altă abordare testată implică ingineria genetică a celulelor neuroblastomului, astfel încât celulele tumorale produc o citokină, iradierea acelor celule pentru a le preveni formarea tumorilor și injectarea acestor celule în pacient pentru a stimula sistemul imunitar.

RESURSE PENTRU INFORMAȚII SUPLIMENTARE

Internetul oferă un mediu pentru schimbul rapid de informații. Următoarele sunt doar câteva dintre resursele de informații disponibile pentru părinții copiilor cu neuroblastom de pe „rețea”:

Lista de corespondență NBLASTOMA este o listă de corespondență automată prin care părinții copiilor cu neuroblastom pot comunica între ei. Pe lângă faptul că vă puteți alătura listei, puteți găsi arhivele listei (care conține o mulțime de informații și discuții în postările anterioare ale listei). Site-ul listei este: listserv.acor.org/archives/n-blastoma.html (http://listserv.acor.org/SCRIPTS/WA-ACOR.EXE?A0=N-BLASTOMA)

Site-ul Institutului Național al Cancerului (NCI) dedicat studiilor clinice privind cancerul: www.cancer.gov/clinicaltrials

Noile abordări ale terapiei cu neuroblastom (NANT) site-ul web: www.nant.org

Mulțumiri. Autorii îi mulțumesc Dr. Robert Seeger și Dr. Clarke Anderson de la Childrens Hospital Los Angeles pentru recenzii utile și sugestii referitoare la acest articol.

ACCO ar dori să-i mulțumească Dr. Patrick Reynolds, MD și Beth Hasenauer, RN MS, de la Children's Hospital din Los Angeles, pentru angajamentul lor continuu față de îngrijirea îmbunătățită a copiilor cu neuroblastom și scrierea acestui articol neprețuit.