TMP este un antibiotic sintetic care se leagă cu enzima dihidrofolat reductază (DHFR) inhibând calea de sinteză a acidului folic (Brogden și colab., 1982).

Termeni asociați:

  • Plasmid
  • Creatinină
  • Dihidrofolat reductază
  • Antibiotice
  • Sulfametoxazol
  • Sulfonamide
  • Gene imbricate
  • Bacterie
  • Escherichia coli

Descărcați în format PDF

Despre această pagină

Antimicrobiene

3.3.5.2 Trimetoprim

TMP este un antibiotic sintetic care se leagă cu enzima dihidrofolat reductază (DHFR) inhibând calea de sinteză a acidului folic (Brogden și colab., 1982). Este utilizat pe scară largă în tratamentul infecțiilor tractului urinar și a pneumoniei cu Pneumocystis jiroveci. Cu toate acestea, din cauza utilizării pe scară largă a TMP, tulpinile patogene rezistente la TMP au apărut ca o problemă clinică majoră. Mecanismul de rezistență la TMP include impermeabilitatea peretelui celular la TMP, căi metabolice alternative și producerea enzimei DHFR rezistente la TMP rezistente la TMP cromozomiale sau plasmidice (Huovinen, 1987).

Tratamentul bolilor infecțioase

Trimetoprim

Mecanism de acțiune

Trimetoprimul inhibă dihidrofolatul reductază, enzima care catalizează ultima etapă a sintezei acidului folic bacterian (vezi Fig. 4-7).

Utilizare clinică

Trimetoprimul, deși disponibil ca agent unic, este rar folosit în acest fel. În schimb, trimetoprimul este aproape întotdeauna utilizat în combinație cu sulfametoxazol pentru efecte sinergice. Acest antibacterian posedă și proprietăți antimalarice. Când este utilizat singur, trimetoprimul este bacteriostatic, dar este bactericid atunci când este combinat cu sulfonamide. Trimetoprimul este utilizat în asociere cu sulfonamide pentru a trata infecțiile tractului urinar, infecțiile prostatice, otita medie la copii, eliminarea Shigella și tratamentul pneumoniei cu Pneumocystis carinii. Atunci când este combinat cu polimixina B, trimetoprimul este, de asemenea, utilizat pentru conjunctivita acută. Deși rar utilizat singur din cauza rezistenței bacteriene, trimetoprimul poate fi utilizat pentru tratarea infecțiilor urinare necomplicate cauzate de Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter specie și Stafilococ negativ la coagulază. În ciuda interferenței cu sinteza folatului bacterian, pacienții care iau trimetoprim (și sulfonamide) pot utiliza suplimente de acid folic fără ca suplimentele să interfereze cu activitatea antimicrobienelor.

Rezistenţă

Bacteriile pot deveni rezistente la trimetoprim prin următoarele:

Absorbție bacteriană redusă

Modificări sau mutații în dihidrofolat reductază

Supraproducerea dihidrofolatului reductazei

Efecte adverse

Trimetoprimul este asociat cu efecte adverse similare cu cele ale sulfonamidelor, incluzând erupții pruriginoase, suferință gastro-intestinală, anomalii hematologice și febră. Pacienții cu HIV care iau trimetoprim au o incidență neobișnuit de mare de erupții cutanate și febră.

Trimetoprim și co-trimoxazol

Rosiglitazonă

Trimetoprimul este un inhibitor selectiv al CYP2C8 in vitro. Rosiglitazona este metabolizată în principal în ficat de către CYP2C8. Efectul trimetoprimului asupra metabolismului rosiglitazonei in vitro a fost determinat în microsomii hepatici grupați și într-un studiu randomizat încrucișat la opt subiecți sănătoși care au luat o doză unică de rosiglitazonă 8 mg înainte și după administrarea trimetoprimului 200 mg bd timp de 5 zile [319]. Trimetoprimul a inhibat semnificativ metabolismul rosiglitazonei in vitro, iar in vivo a crescut ASC a rosiglitazonei cu 31% și timpul de înjumătățire cu 27%. A existat, de asemenea, o reducere a concentrației plasmatice a metaboliților rosiglitazonă. Prin urmare, trimetoprimul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 care iau și rosiglitazonă.

Sulfonamide și Trimetoprim

Mecanism de acțiune

Trimetoprimul își datorează activitatea inhibării puternice a dihidrofolatului reductazei bacteriene, care este etapa enzimatică după etapa din sinteza acidului folic blocată de sulfonamide. Trimetoprimul este de 50.000 până la 100.000 de ori mai activ împotriva dihidrofolatului reductazei bacteriene decât împotriva enzimei umane. Trimetoprimul interferează cu conversia dihidrofolatului în tetrahidrofolat, precursorul acidului folinic și, în cele din urmă, a sintezei purinei și ADN-ului (Fig. 33-3). Blocarea secvențială a aceleiași căi biosintetice de către sulfonamide și trimetoprim are ca rezultat un grad ridicat de activitate sinergică împotriva unui spectru larg de microorganisme. Oamenii nu sintetizează acidul folic, dar îl necesită în dieta lor, iar sinteza purinei umane nu este afectată în mod semnificativ de inhibarea enzimei trimetoprimului. 30

Litiu

Trimetoprim

Trimetoprimul are același efect asupra rinichilor ca amilorida, a cărei utilizare combinată cu litiu poate determina o creștere a concentrației serice de litiu.

Adăugarea de trimetoprim a cauzat toxicitate severă a litiului la o femeie în vârstă de 40 de ani cu o tulburare schizoafectivă; după rehidratare, ea și-a revenit bine [681].

O femeie în vârstă de 40 de ani a dezvoltat greață, stare de rău, concentrare afectată, tremurături, instabilitate, diaree și spasm muscular în asociere cu o concentrație serică de litiu de 2,1 mmol/l în timp ce lua trimetoprim 300 mg/zi [682].

O femeie de 42 de ani a dezvoltat simptome de toxicitate la litiu și o concentrație crescută a serului (2,1 mmol/l) în timp ce lua trimetoprim [682].

Această interacțiune se poate datora unui efect diuretic asemănător amiloridei al trimetoprimului, provocând retenția de litiu.

Tratamentul hipokaliemiei și hiperkaliemiei

Hiperpotasemie indusă de trimetoprim

Trimetoprimul și pentamidina provoacă hiperkaliemie prin blocarea ENaC-urilor din CCD. 58 Deși raportat frecvent la pacienții care au dobândit sindromul de imunodeficiență și au primit doze mari de trimetoprim pentru tratamentul pneumoniei cu Pneumocystis carinii, trimetoprimul determină o creștere a PK chiar și atunci când este utilizat în doze convenționale. Pacienții cu sindrom de imunodeficiență dobândită ar putea avea, de asemenea, alte cauze care îi fac predispuși la dezvoltarea unui grad mai sever de hiperkaliemie (deplasarea K + din celule, scăderea excreției K + din cauza fluxului scăzut în CCD datorită unei rate scăzute de livrare de osmoli (NaCl și uree) la CCD 2).

Utilizarea unui diuretic de buclă poate ajuta prin creșterea volumului livrat către CCD, ceea ce va reduce concentrația de trimetoprim în lumenul său; va fi necesară suficientă administrare de NaCl pentru a apăra volumul ECF. Deoarece trimetoprimul blochează ENaC numai atunci când medicamentul este în forma sa încărcată (protonată), creșterea pH-ului lichidului luminal în CCD ar trebui să scadă forma cationică a trimetoprimului și să minimizeze efectul antikaliuretic al acestui medicament. 59 Inducerea bicarbonaturiei cu acetazolamidă și utilizarea unui diuretic de ansă sunt opțiuni terapeutice raționale la un pacient cu hiperkaliemie la care este necesară continuarea trimetoprimului. Cu toate acestea, ar trebui administrat suficient NaCl și NaHCO3 pentru a evita un volum contractat de ECF și, respectiv, acidoză metabolică.

Inhibitori de folat

Distribuție

Trimetoprimul este lipidic solubil la pH fiziologic și are un volum mare de distribuție (100-120 L), în timp ce sulfametoxazolul este un acid slab cu o solubilitate slabă a lipidelor la valori de pH peste 7, ducând la un volum de distribuție corespunzător celui al spațiu extracelular (adică 12–18 L). În țesuturi, concentrații similare sau mai mari decât cele din plasmă sunt atinse cu trimetoprim, în timp ce niveluri considerabil mai mici de sulfametoxazol ajung în compartimentele periferice. Concentrațiile peste concentrațiile minime inhibitorii (CMI) ale tulpinilor sensibile la trimetoprim sunt atinse în majoritatea țesuturilor și fluidelor tisulare. Cu sulfametoxazolul, concentrațiile periferice sunt uneori atât de scăzute încât ar trebui pus la îndoială dacă au fost atinse nivelurile terapeutice. Toate sulfonamidele, precum și trimetoprimul ating concentrații urinare ridicate.

Chimioterapia infecțiilor

Derek G. Waller BSc (HONS), DM, MBBS (HONS), FRCP, Anthony P. Sampson MA, dr., FHEA, FBPhS, în farmacologie medicală și terapie (a cincea ediție), 2018

Trimetoprim

Trimetoprimul poate fi utilizat singur sau, mai rar, este combinat cu sulfonamida sulfametoxazol ca co-trimoxazol.

Mecanism de acțiune

Trimetoprimul inhibă dihidrofolatul reductază, care transformă dihidrofolatul în tetrahidrofolat (vezi Fig. 51.4). Enzima bacteriană este inhibată la concentrații mult mai mici de trimetoprim decât omologul său de mamifere. Combinația de trimetoprim cu sulfametoxazol (ca co-trimoxazol) acționează sinergic pentru a preveni sinteza folatului de către bacterii. Cu toate acestea, rezistența la componenta sulfametoxazol și incidența efectelor nedorite limitează valoarea acestei combinații.

Spectrul de activitate

Trimetoprimul are activitate bacteriostatică cu spectru larg împotriva bacteriilor Gram-pozitive și Gram-negative. În multe infecții ale căilor urinare și respiratorii, trimetoprimul singur dă rezultate similare combinației cu sulfametoxazol. Co-trimoxazolul este eficient împotriva protozoarului Pneumocystis jirovecii, care provoacă pneumonie la persoanele cu sindrom de imunodeficiență dobândită (SIDA) sau alte imunodeficiențe, iar aceasta este acum indicația sa principală (vezi mai jos).

Rezistenţă

Rezistența la trimetoprim este comună și apare într-o varietate de moduri, inclusiv producerea de dihidrofolat reductază mutantă, care este insensibilă la medicament.

Farmacocinetica

Trimetoprimul este bine absorbit din intestin și majoritatea este eliminat nemodificat de rinichi; are un timp de înjumătățire de 9–17 ore. Co-trimoxazolul este disponibil pentru administrare intravenoasă.

Efecte nedorite

Greață, vărsături, diaree și durere în gură, toate acestea fiind de obicei ușoare.

Depresia măduvei osoase.

Deficitul de folat, care duce la modificări megaloblastice în măduva osoasă, este rar, cu excepția persoanelor cu depozite de folat epuizate.

Medicamente antimicrobiene

Trimetoprim

Trimetoprim, 2,4-diamino-5- (3 ', 4', 5'-trimetoxibenzil) pirimidină (33.1. 51), a fost sintetizat în diferite moduri. Prima schemă de sinteză începe cu ester etilic al acidului 3,4,5-trimetoxidhidrocinamic, care este formulat cu formiat de etil folosind sodiu ca bază pentru a face un enol al esterului semialdehidic 3 ', 4', 5'-trimetoxibenzilmalonic (33,1 .49), care suferă o reacție de heterociclizare cu guanidină pentru a produce 2-amino-4-hidroxi-5- (3 ', 4', 5'-trimetoxibenzil) pirimidină (33.1.50). Înlocuirea ulterioară a grupării hidroxil din produsul rezultat cu clor utilizând oxiclorură de fosfor și apoi cu o grupare amino folosind amoniac dă trimetoprimul dorit [45-47].

subiectelor

Toate celelalte sinteze încep cu 3,4,5-trimetoxibenzaldehidă. Potrivit unuia dintre ei, condensarea 3,4,5-trimetoxibenzaldehidei cu 3-etoxi- sau 3-anilinopropionitril dă derivatul benziliden corespunzător (33.1.52), care la reacția directă cu guanidina dă trimetoprim [48-51].

Trimetoprimul a fost, de asemenea, sintetizat prin condensarea 3,4,5-trimetoxibenzaldehidei cu acid malonic dinitril într-o reacție Knoevenagel, care formează derivatul (33.1.53), care este parțial redus la enamină (33.1.54) de hidrogen folosind un paladiu pe catalizator de carbon, care la reacția cu guanidina este transformat în trimetoprim [52, 53].

În cele din urmă, trimetoprimul poate fi sintetizat într-o manieră care utilizează, de asemenea, o condensare Knoevenagel de 3,4,5-trimetoxibenzaldehidă ca prim pas, dar de data aceasta cu etil ciano-acetat, care dă un derivat de iliden (33.1.55). Legătura dublă din acest produs este redusă de hidrogen peste un catalizator de paladiu pe carbon, dând ester 3 ', 4', 5'-trimetoxi-benzilcianoacetic (33.1.56). Reacționând acest lucru într-o reacție de heterociclizare cu guanidină se obține trimetoprimul dorit [54, 55].

Trimetoprimul are un spectru larg de activitate antimicrobiană. Este de 20-100 de ori mai activ decât sulfametoxazolul în raport cu majoritatea formelor bacteriene. Trimetoprimul este activ în ceea ce privește bacteriile gram-pozitive, aerobe, cum ar fi Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis și diferite tipuri de Streptococcus și Listeria monocytogenes. Trimetoprimul este inferior sulfonamidelor împotriva formelor de Nocardia. Este activ în ceea ce privește bacteriile gram-negative, aerobe, cum ar fi majoritatea E. coli, Enterobacter, Proteus, Klebsiella, Providencia, Morganella, Serratia marcescens, Citrobacter, Salmonella, Shigella, Yersinia enterocolitica, care sunt sensibile la trimetoprim. Trimetoprimul este activ și în ceea ce privește Legionella, Acinetobacter, Vibrio, Aeromonas, Pseudomonas maltophila, P. cepacia, deși P. aeruginosa este rezistentă la trimetoprim.

Haemophilus influenzae și H. ducreyi sunt sensibili la trimetoprim. Neisseria patogenă (meningococi și gonococi) și Branhamella catarrhalis sunt moderat rezistente la trimetoprim, deși sunt foarte sensibile la o combinație de trimetoprim și sulfametoxazol. Bacteriile anaerobe în general sunt rezistente la trimetoprim, deși o combinație de trimetoprim-sulfametoxazol are efect asupra lor. Pneumocystis carinii este, de asemenea, sensibil la această combinație.

Rezistența bacteriană la trimetoprim poate apărea din mai multe motive: incapacitatea medicamentului de a pătrunde prin membrană (P. aeruginosa); prezența dihidrofolatului reductazei care nu este sensibilă la inhibarea trimetoprimului; supraproducția dihidrofolatului reductazei și mutația exprimată ca dependență timină, atunci când organismul necesită timină exogenă pentru sintetizarea ADN-ului, adică ocolind blocajul metabolic cauzat de trimetoprim.

Rezistența la o combinație de trimetoprim-sulfametoxazol este întotdeauna mai puțin frecventă decât atunci când oricare dintre aceste medicamente este utilizat separat. Această combinație de medicamente, cunoscută sub denumirile comerciale cotrimoxazol, bactrim, biseptol, sulfatrim și multe altele, este utilizată pentru tratarea infecțiilor tractului respirator, infecții ale tractului urinar, infecții gastrice, infecții chirurgicale, enterite, meningite, și alte boli.