Ketamina oferă o ușurare imediată, în special în gestionarea gândurilor suicidare. Dar cum să desfășurăm un medicament al cărui mecanism de acțiune rămâne un mister?

De Devon Frye, publicat pe 6 noiembrie 2018 - revizuit ultima dată pe 12 aprilie 2019

succes

Pe măsură ce incidența depresiei a crescut, arsenalul terapeutic împotriva acesteia a rămas remarcabil neschimbat. Prozac și SSRI-urile conexe există de 30 de ani; triciclicele mai puțin populare și MAOI sunt în serviciu activ de o jumătate de secol.

Pentru unul din nouă americani, se pare că iau un antidepresiv, majoritatea medicamentelor pot dura până la șase săptămâni pentru a avea un efect și adesea îi fac pe oameni să se simtă mai rău - chiar și sinucigași - înainte de a se simți mai bine. Efectele secundare, cum ar fi creșterea în greutate și pierderea libidoului, pot face medicamentele intolerabile pe termen lung. Cel mai îngrijorător, cel puțin 30% dintre oameni nu răspund deloc la ele.

În acest peisaj a apărut ketamina, un anestezic uman și veterinar, probabil cel mai bine cunoscut sub numele de drog de petrecere „Special K.” Administrat intravenos în doze mici și relativ sigure, acționează în câteva ore pentru a ridica starea de spirit și, mai ales, pentru a înăbuși gândurile de sinucidere. Deși efectele unei singure perfuzii sunt de scurtă durată (de obicei sub o săptămână), medicamentul îmbunătățește înțelegerea convențională a depresiei - cum ar fi unde și cum își are originea în creier.

Este, de asemenea, confuză practica convențională. Nu s-a stabilit un program optim de dozare și nici nu sunt bine studiate efectele pe termen lung - nici potențialul de abuz. Deși nu este aprobat de FDA pentru depresie, este deja disponibil pentru alte utilizări, alimentând proliferarea clinicilor de tratament independente, nereglementate, unde pacienții deprimați intră pentru o perfuzie de 40 de minute - adesea fără prescripție medicală - plătesc 500 USD și emerge într-o dispoziție mai strălucitoare.

Pacienții și practicienii sunt mult timp dornici de o nouă cale de urmat. Dar experții își fac griji că livrarea devine prea mult înaintea datelor.

Eliberare

Ketamina a fost aprobată pentru uz uman ca anestezic pentru prima dată în 1970 și a fost introdusă rapid în războiul din Vietnam ca agent cu acțiune rapidă pentru a opera pe rănile câmpului de luptă. Deși nu deprimă funcția respiratorie sau circulatorie ca și alte anestezice, poate induce halucinații și crește tensiunea arterială. Este o bază de urgență la nivel mondial, dar utilizată în principal pentru cei care au probleme respiratorii sau tensiune arterială scăzută sau pentru copiii care au nevoie de sedare rapidă.

Dar ketamina duce la o viață dublă. Este un drog de club ieftin și captivant, care provoacă euforie, percepție senzorială sporită și disociere, sentimentul de deconectare de corpul cuiva și de lumea înconjurătoare. Supradozajul fatal este rar, dar toleranța se dezvoltă rapid - iar consumul de doze tot mai mari determină pierderea memoriei și deteriorarea vezicii urinare.

În creier, ketamina se leagă de receptorii NMDA, blocând recaptarea lor de neurotransmițător excitator glutamat. „Se pare că provoacă o creștere rapidă a glutamatului”, spune Michael Grunebaum, profesor de psihiatrie la Universitatea Columbia. Explozia de glutamat activează un alt set de receptori de glutamat (AMPA), despre care se crede că întăresc sinapsele din sistemul limbic și cortexul frontal - zone implicate în motivație, memorie și dispoziție și care, la persoanele deprimate, sunt subactive.

De la serotonină la glutamat

În 2000, când cercetarea asupra depresiei a fost dominată de ipoteza deficitului de serotonină, o echipă de la Yale a decis să investigheze dacă glutamatul a jucat vreun rol în această tulburare. Ei au administrat șapte subiecți doze subanestezice de ketamină intravenoasă. În doar câteva ore, „pacienții au început să ne spună că sunt mai buni”, își amintește psihiatrul Dennis Charney, acum decan al Școlii de Medicină Mount Sinai din New York. "Nu ne așteptam la asta - și nimeni nu a crezut-o. De ani de zile, nimeni nu a încercat nici măcar să o reproducă".

În 2006, Charney, la Institutul Național de Sănătate, a repetat studiul cu 17 subiecți care au încercat deja o medie de șase antidepresive fără succes. În decurs de o zi, 70% au raportat remisia completă a simptomelor - timp de până la o săptămână.

De data aceasta, câmpul a luat act. În sute de studii de atunci, 60-70 la sută dintre pacienții cu depresie au arătat o îmbunătățire semnificativă a dispoziției după o singură doză de ketamină, administrată fie intravenos, fie intranazal. Efectele durează de la trei la șapte zile.

Multe dintre studii utilizează aceeași cantitate de ketamină - 0,5 mg/kg greutate corporală, perfuzată peste 40 de minute - și majoritatea se opresc după doar o singură doză. Charney a fost printre primii care au testat doze multiple; prin administrarea medicamentului de șase ori pe parcursul a 12 zile, el și-a întins efectele la o medie de 18 zile după doza finală. Împreună cu disocierea, care poate fi neplăcută pentru unii, greața și o ușoară creștere a tensiunii arteriale sunt principalele efecte secundare. Ele sunt în mare parte bine tolerate, relatează cercetătorii.

„Dovezile în acest moment sunt destul de puternice că ketamina are un efect rapid în reducerea depresiei”, spune Grunebaum din Columbia. Deși poate fi cel mai promițător pentru mulți pacienți care nu răspund la antidepresivele standard, efectul său de scurtă durată îl face problematic pentru o boală care nu poate remite.

Cea mai mare valoare a ketaminei poate consta în reducerea rapidă a sinuciderii. Într-un studiu din 2017, Grunebaum și coautorii au constatat că, în 24 de ore de la o singură perfuzie intravenoasă, ideea suicidară a scăzut cu mai mult de jumătate la 44 din 80 de pacienți cu gândire suicidă notabilă din punct de vedere clinic. Niciun alt medicament cunoscut nu reduce gândurile suicidare atât de repede, observă el. De fapt, alte antidepresive poartă avertismente că pot amplifica gândurile suicidare - un răspuns rar, paradoxal, despre care se crede că provine din agitație, un efect secundar.

Este Ketamina?

În timp ce cercetătorii nu știu încă de ce ketamina funcționează atât de repede sau reduce gândurile sinucigașe, ei se gândesc și la o întrebare mai de bază - de ce persistă orice efecte, deoarece medicamentul este în afara sistemului în câteva ore. „Există multe teorii”, spune Charney; toate implică punerea în mișcare a glutamatului în anumite procese cerebrale. „Cel mai interesant lucru despre ketamină este că deschide un alt mecanism în depresie”, spune Grunebaum. Cu sau fără ketamină, observă el, studierea căilor de glutamat „ne-ar putea ajuta să dezvoltăm noi antidepresive - poate fără efecte secundare”.

Este posibil ca ketamina în sine să nu fie actorul principal. În 2016, cercetătorii NIH conduși de Carlos Zarate Jr., un colaborator timpuriu al lui Charney, au descoperit că un produs secundar al metabolismului ketaminei - nu ketamina însăși - pare să-i provoace efectele antidepresive. Metabolitul, hidroxinorketamina, nu blochează receptorii NMDA, așa cum o face și ketamina, dar activează receptorii AMPA ai creierului. Când a fost testată pe șoareci, hidroxinorketamina a produs aceleași efecte antidepresive ca și ketamina - fără niciunul dintre efectele secundare.

„Se credea că nu se poate separa efectele secundare de efectele pozitive ale medicamentului”, spune neurobiologul Todd Gould de la Universitatea din Maryland, care a lucrat la studiu. Deși cercetătorii nu sunt de acord cu privire la faptul dacă hidroxinorketamina este cu adevărat responsabilă pentru rezultatele ketaminei, Gould și colegii săi lucrează la o versiune pentru uz uman; se așteaptă să înceapă testele de siguranță în 2019.

Walk In, Perk Up

Alții nu așteaptă rezultatele studiilor. În ultimii ani, cel puțin 85 de clinici de perfuzie cu ketamină au apărut în SUA. De obicei conduse de psihiatri sau anesteziologi - deși sunt direcționați către orice profesionist medical întreprinzător ca un flux constant de venituri - sunt legale, dar controversate.

O astfel de utilizare „fără etichetă” este rareori acoperită de asigurare; pacienții plătesc din buzunar. În ciuda cheltuielilor, cererea este mare, spune Bret Frey, medic de urgență care conduce clinicile Sierra Ketamine din Reno, Nevada. În anul de la deschiderea Sierra, clinica a livrat aproape 700 de perfuzii, relatează el. Nu este necesară nicio rețetă. „Încurajăm pacienții să-și implice medicul de asistență primară sau psihiatrul ori de câte ori este posibil, dar nu este obligatoriu”, spune Frey. Personalul la fața locului „face o evaluare și consultare amănunțită înainte de prima perfuzie”.

Sierra prescrie un regim de două perfuzii săptămânal timp de două săptămâni, urmat de lovituri de rapel periodice. Alte clinici oferă până la 10 perfuzii plus boostere - regimuri mai lungi decât orice cercetare. Frey susține că rata de răspuns la clinica sa este mai mare de 70 la sută, măsurată prin scala Inventarului rapid al simptomatologiei depresiei. „Cu cât ați încercat și ați eșuat mai multe tratamente, cu atât este mai probabil să răspundeți la ketamină”, spune el, pe baza observației anecdotice.

Îngrijorarea cu privire la explozia clinicilor de ketamină este de așa natură încât, în 2017, Asociația Americană de Psihiatrie a lansat o declarație de consens care solicită prudență. Organizația a recomandat atât pacienților, cât și furnizorilor să ia în considerare „raritatea” datelor pe termen lung privind un număr mare de pacienți drept „dezavantaje majore” înainte de începerea oricărui regim de ketamină.

Cel mai lung studiu formal - pe un derivat de ketamină, nu ketamina însăși - a administrat medicamentul de două ori pe săptămână prin pulverizare nazală la 705 pacienți cu depresie timp de un an. Deși nu au apărut noi probleme de siguranță, „siguranța trebuie să fie, în mod evident, una dintre preocupările noastre principale”, spune Husseini Manji, șeful cercetării în domeniul neurologiei la Janssen Pharmaceuticals, care a condus studiul. Frey spune că niciun pacient nu a fost vreodată internat în urgență în timpul tratamentului la Sierra. „Când s-a dezvoltat penicilina, credeți că a existat o mulțime de cercetări pe aceasta?” el intreaba. "Nu. Dar a început să fie folosit imediat și a salvat milioane de vieți."

Declarația APA recomandă, de asemenea, că, având în vedere potențialul de abuz, pacienților nu li se va prescrie niciodată ketamină pentru a lua acasă. Dar clinica lui Frey - precum și altele - trimite unii pacienți acasă cu pastile de ketamină pentru a continua terapia singuri.

Ketamina cu o răsucire

De vreme ce ketamina a fost de mult timp un medicament generic, oferind firmelor farmaceutice puține stimulente pentru a investi în cercetare pe aceasta, aprobarea FDA pentru depresie nu se află la orizont. Dar laboratoarele urmăresc derivate brevetabile, iar unii analogi specifici depresiei se îndreaptă spre aprobarea FDA.

Un astfel de agent, esketamina, este administrat prin spray nazal. Mai puternic decât ketamina, poate fi luat la doze mai mici. Studiile arată că are efecte secundare și un profil de siguranță similar cu cele ale moleculei sale mamă, spune Manji, a cărui companie o dezvoltă. Rezultatele studiilor de fază 3 - runda finală de cercetare înainte de cererea de aprobare - au fost transmise FDA la începutul anului 2018. (În februarie 2019, un grup de experți a recomandat FDA să elibereze o aprobare; i s-a acordat aprobarea la începutul lunii martie din 2019.)

„Acum nu mai este din mâinile noastre”, spune Manji. Dacă totul merge conform planului, s-ar putea să fie în curând în al tău.

Imagine Facebook: LightField Studios/Shutterstock

Imagine LinkedIn: Blue Planet Studio/Shutterstock