David C. Henderson

1 Program Schizophrenia, Massachusetts General Hospital, Boston, MA

tratați

2 Harvard Medical School, Boston, MA

Fan Xiaoduo

1 Program Schizofrenie, Spitalul General Massachusetts, Boston, MA

2 Harvard Medical School, Boston, MA

Paul M. Copeland

2 Harvard Medical School, Boston, MA

Bikash Sharma

1 Program Schizophrenia, Massachusetts General Hospital, Boston, MA

Christina P Lupta

1 Program Schizophrenia, Massachusetts General Hospital, Boston, MA

Ryan Boxill

1 Program Schizophrenia, Massachusetts General Hospital, Boston, MA

2 Harvard Medical School, Boston, MA

Oliver Freudenreich

1 Program Schizophrenia, Massachusetts General Hospital, Boston, MA

2 Harvard Medical School, Boston, MA

Corey Cather

1 Program Schizofrenie, Spitalul General Massachusetts, Boston, MA

2 Harvard Medical School, Boston, MA

A. Eden Evins

1 Program Schizophrenia, Massachusetts General Hospital, Boston, MA

2 Harvard Medical School, Boston, MA

Donald C. Goff

1 Program Schizofrenie, Spitalul General Massachusetts, Boston, MA

2 Harvard Medical School, Boston, MA

Abstract

INTRODUCERE

În studiile clinice timpurii, tratamentul cu olanzapină a fost asociat cu creșteri semnificative din punct de vedere clinic ale greutății (mai mare de 7% din greutatea inițială) la 31,7% dintre pacienții care erau subponderali, 18% dintre pacienții cu greutate normală și 11% dintre pacienții supraponderali 1. În 4 studii, incidența medie a creșterii în greutate de 7% sau mai mare a fost de 40,5% la pacienții tratați cu olanzapină, comparativ cu 12,4% dintre cei care au primit haloperidol și 3,1% dintre cei care au primit placebo 1. Un studiu efectuat pe 25 de pacienți tratați cu olanzapină a demonstrat o creștere medie în greutate de 12 kilograme după 12 săptămâni pe o doză medie de olanzapină de 13,8 mg 2. Un alt studiu a constatat că 94% dintre pacienții cu tratament zilnic tratați cu olanzapină (doza medie de 14,1 mg) au prezentat o creștere în greutate mai mare de 7%. Creșterea medie în greutate a fost de 22,1 lbs pe o perioadă de 7 luni, deși creșterea în greutate a fost corelată cu răspunsul clinic 3 .

Hipertrigliceridemia a fost legată de terapia cu olanzapină 4.5. Melkersson și Dahl 6 au evaluat, de asemenea, 34 de pacienți cu schizofrenie tratați fie cu clozapină, fie cu olanzapină și au observat hiperinsulinemie și hiperlipidemie (trigliceridă crescută și colesterol total) în ambele grupuri cu o corelație pozitivă cu nivelurile serice ale clozapinei, dar nu și cu metaboliții săi. Atmaca și Kuloglu 7 au examinat 56 de subiecți tratați cu agenți antipsihotici atipici și au observat o creștere semnificativă a greutății și a nivelurilor de trigliceride în grupurile tratate cu olanzapină. Sheitman și colegii 8 au raportat o creștere a trigliceridelor serice de la momentul inițial la o reevaluare de 16 luni, în care trigliceridele au crescut cu peste 40%, în timp ce colesterolul a rămas practic neschimbat. Osser și colegii 9 au comparat 25 de subiecți la momentul inițial și la 12 săptămâni după inițierea olanzapinei, atât greutatea (medie de 12 lb.), cât și trigliceridele în repaus alimentar (schimbarea medie de 60 mg/dl) au crescut semnificativ. A existat o asociere puternică între schimbarea în greutate și schimbarea trigliceridelor. Tratamentul cu clozapină și olanzapină a fost, de asemenea, cel mai strâns asociat cu rezistența la insulină atât la pacienții cu schizofrenie obezi, cât și la cei nonobezi, 10-12 .

În timp ce trecerea la un agent antipsihotic atipic mai neutru din punct de vedere al greutății oferă promisiuni în oprirea sau inversarea creșterii în greutate, mulți pacienți și clinicienii lor sunt reticenți în a risca agravarea sau revenirea simptomelor psihotice și riscul de recidivă 13-16. Mijloacele non-farmacologice de control al greutății au dat rezultate mixte 17,18, 19. De asemenea, au fost evaluate o serie de intervenții farmacologice, inclusiv reboxetină 20, fluoxetină 21, sibutramină 22, amantadină 23 și topiramat 24 și metformină 25,26. Aripiprazolul este un agonist parțial puternic (cu afinitate ridicată) la receptorii D2 27 și 5-HT1A și un antagonist puternic la receptorii 5-HT2A 28. Într-un studiu efectuat pe 24 de pacienți cu schizofrenie rezistentă la tratament cărora li s-a adăugat aripiprazol la doze reduse de clozapină, Karunakaren și colab. 29 au raportat o pierdere în greutate medie de 5,1 kg în decurs de 34 de săptămâni. Un studiu deschis de 6 săptămâni pentru a examina efectele aripiprazolului adjuvant la zece subiecți tratați cu clozapină a observat o scădere semnificativă a greutății (de la 219,4 ± 40,0 lbs la 213,7 ± 38,3 lbs) și a trigliceridelor (de la 274 ± 229 la 176 ± 106 mg/dL) 30 .

Prezentăm acum rezultatele unui studiu crossover dublu-orb controlat cu placebo de 10 săptămâni pentru a examina efectele aripiprazolului asupra greutății, lipidelor, metabolismului glucozei și psihopatologiei în subiecții cu greutate și obezitate și subiecți cu tulburare schizoafectivă tratați cu o doză stabilă de olanzapină.

METODE ȘI MATERIALE

Subiecții au fost recrutați dintr-o clinică de sănătate mintală a comunității urbane. Studiul a fost aprobat de către comisia de revizuire instituțională a Departamentului de Sănătate Mentală din Massachusetts. Pacienții ambulatori cu vârsta cuprinsă între 18 și 65 de ani cu diagnostic de schizofrenie sau tulburări schizoafective au fost incluși în studiu după acordarea scrisă a consimțământului informat. Pacienții cu abuz de substanțe active, sarcină, afecțiuni medicale semnificative (boală cardiacă instabilă, afecțiuni maligne, insuficiență hepatică sau renală severă) și afecțiuni psihiatrice instabile (întrebarea de severitate a bolii CGI de 5 sau mai mult) au fost excluși din studiu. Fiecare pacient a fost supus unei evaluări diagnostice de către un cercetător psihiatru (X.F.), utilizând Interviul Clinic Structurat pentru DSM-IV (Spitzer el în 1992). Eligibilitatea a fost determinată de interviu, revizuirea graficelor pentru istorie și semnele vitale de bază și valorile de laborator. Subiecții au fost eligibili pentru studiu dacă indicele lor de masă corporală (IMC) a fost ≥ 30 Kg/m 2; sau ≥27 Kg/m 2 cu alți factori de risc (tratament pentru hipertensiunea tensiunii arteriale (TA)> 140/90 mm Hg; anomalii ale lipidelor: colesterol total ≥ 200 mg/dL, trigliceride ≥ 150 mg/dL; sau glucoză în repaus alimentar ≥ 100 mg/dL). Subiecții trebuiau menținuți cu o doză stabilă de olanzapină timp de cel puțin o lună.

Evaluări antropometrice, tensiunii arteriale și metabolice

Subiecții au fost evaluați cu o baterie de scale de evaluare a simptomelor la momentul inițial, săptămânile 4, 6 și 10. Bateria de evaluare a fost alcătuită din Scala sindromului pozitiv și negativ (PANSS), Scala pentru evaluarea simptomelor negative (SANS), Scala de evaluare a depresiei Hamilton. (HAM-D), Scala de evaluare globală (GAS), Inventarul scării de oboseală (FSI), Scala Calității vieții (QOL), Scala Simpson-Angus, Scala Barnes Akathisia și Scala de mișcare involuntară anormală (AIMS). Un singur evaluator a efectuat toate evaluările pe parcursul procesului.

Randomizare

Acest studiu dublu-orb, controlat cu placebo, încrucișat, a constat din două brațe de tratament aleatoriu de 4 săptămâni (aripiprazol 15 mg sau placebo) separate printr-un tratament adjuvant de 2 săptămâni. După linia de bază, subiecții au fost randomizați, dublu-orbi, fie pentru aripiprazol, fie pentru placebo timp de 4 săptămâni. După primele 4 săptămâni de tratament, subiecții au fost reevaluați, au avut o perioadă de spălare de 2 săptămâni și apoi o altă evaluare completă înainte de a primi celălalt tratament timp de încă 4 săptămâni. Toate evaluările au fost repetate în săptămâna 10.

analize statistice

Datele au fost analizate folosind SPSS (versiunea 13.0; SPSS inc., Chicago, IL). Au fost realizate statistici descriptive pentru a caracteriza eșantionul studiat. Pentru variabilele de rezultat primare de interes, analiza covarianței (ANCOVA) a fost efectuată cu scoruri de schimbare pe parcursul a 4 săptămâni de tratament ca variabile dependente și scoruri de bază ca covariabile. Starea tratamentului (placebo versus aripiprazol) împreună cu ordinea tratamentului (placebo mai întâi versus aripiprazol mai întâi) au fost testate efectele principale și termenul de interacțiune al acestora. Deoarece efectul principal al comenzii de tratament și termenul de interacțiune (starea de tratament X ordinea de tratament) au fost găsite nesemnificative pentru toate variabilele dependente analizate, modelele ANCOVA cu efectul principal al stării de tratament au fost raportate doar. Acest studiu pilot a inclus mai multe măsuri de rezultat menite să ofere o indicație a dimensiunii efectului în scopul proiectării studiilor viitoare. Având în vedere natura exploratorie a studiului, corecțiile Bonferroni nu au fost utilizate pentru a controla potențialele erori de tip I în comparații multiple.

REZULTATE

Șaisprezece subiecți au consimțit să participe. Un subiect a fost considerat neeligibil pentru studiu din cauza modificărilor recente ale medicamentelor. Datele disponibile de la restul de 15 subiecți sunt incluse în toate analizele. Vârsta medie a subiecților a fost de 49 ± 8 ani și zece (67%) au fost bărbați. Trei subiecți erau afro-americani (20%) și doisprezece (80%) erau caucazieni. Durata medie a tratamentului cu olanzapină a fost de 71 ± 29 luni; iar doza medie de olanzapină a fost de 22 ± 11 mg pe zi. Trei (20%) au fost tratați pentru hiperlipidemie cu o statină hipolipemiantă; trei au fost tratați pentru hipertensiune (cu un beta-blocant); unul pentru hipotiroidism (cu înlocuire tiroidiană); și unul pentru DM de tip 2 (cu metformină). Șase au avut antecedente familiale pentru obezitate, șapte pentru hipertensiune, șapte pentru DM și cinci pentru boli cardiovasculare.

Paisprezece subiecți au finalizat studiul de 10 săptămâni; un subiect a renunțat în urma evaluării din săptămâna 4 din cauza unei schimbări de locuințe. Pe parcursul celor 4 săptămâni de tratament cu aripiprazol au existat scăderi semnificative ale greutății (p = .003) și ale IMC (p = .004) comparativ cu placebo (Tabelul 1). Circumferința medie a taliei a tins să scadă în timpul tratamentului cu aripiprazol, comparativ cu placebo, dar nu a fost semnificativă (p = 0,063). Concentrațiile de glucoză plasmatică la jeun și concentrațiile de insulină la jeun nu s-au modificat semnificativ. Rezistența la insulină, calculată prin analiza HOMA-IR a relevat o scădere nesemnificativă. Hemoglobina A1c a scăzut ușor, dar nu semnificativ, în timpul tratamentului cu aripiprazol, comparativ cu placebo. A existat o scădere a proteinei C-reactive comparând tratamentul cu aripiprazol cu ​​placebo, deși nu a atins semnificație (p = 0,087).

tabelul 1

Evaluarea parametrilor metabolici pe parcursul a patru săptămâni de tratament la subiecții tratați cu olanzapină cu schizofrenie (N = 15).