Abstract

Obezitatea în timpul sarcinii crește în frecvență la nivel mondial. Similar cu alte complicații, obezitatea este un factor de risc puternic pentru tulburările hipertensive în sarcină (HDP). Mecanismele acestui ciclu vicios, neclare până în secolul trecut, au fost recent elucidate în domeniul medicinei interne, unde s-a constatat că țesutul adipos este un important organ endocrin din corpul uman care eliberează mai multe molecule imunoactive în concentrații mari. Pe lângă lipidele circulante și lipidele supuse stresului oxidativ, citokinele noi derivate din adipocite sau alte celule ale țesutului adipos (adipokine și lipokine) sporesc efectele patologice ale HDP. Unele adipokine se comportă în HDP în același mod ca în hipertensiune arterială sau sindromul metabolic la subiecții care nu sunt gravide, dar câteva adipokine în timpul sarcinii sau HDP acționează diferit de sindroamele rezistente la insulină. În plus, în timpul sarcinii normale, rezistența la insulină este un proces important pentru creșterea fetală, travaliul și alăptarea, iar moleculele produse de țesutul adipos par să joace un rol imunologic critic în HDP.

timpul sarcinii

Cuvinte cheie

7.1 Prezentare generală

Obezitatea este o problemă comună de sănătate întâlnită peste tot în lume, fiind prezentă nu numai în țările dezvoltate, ci și în țările cu venituri mici. Aceasta duce la hipertensiune arterială, accident vascular cerebral cerebral, artrită, boli cardiovasculare, diabet zaharat și alte afecțiuni. Sarcina la subiectul obez poate duce cu ușurință la tulburări hipertensive în timpul sarcinii (HDP). De fapt, obezitatea este un factor de risc puternic pentru HDP [1, 2, 3].

Pe de altă parte, sarcina este o stare în care femeile au o rezistență naturală la insulină, chiar și într-o sarcină de succes care promovează creșterea fetală și este importantă pentru alăptare. Datorită acestei afecțiuni homeostatice rezistente la insulină, mediatorii rezistenței la insulină, cei mai mulți legați de inflamație, sunt puternic modificați la aproape toți subiecții gravizi și îngreunează predicția HDP pe baza acestor markeri.

Începând cu sfârșitul secolului trecut, tehnicile biologice permit cultura in vitro a adipocitelor, principalul tip de celule care formează țesutul adipos. Recent, citokinele produse predominant de adipocite au fost de asemenea identificate și au fost denumite adipokine. Varietatea funcțiilor adipokine a relevat că țesutul adipos nu numai că asigură stocarea energiei, ci este și un organ endocrin al corpului uman. În plus, lipidele bine cunoscute cu relevanță clinică și oxidare s-au dovedit a fi mediatori ai inflamației, dintre care unele sunt acum numite lipokine.

În acest capitol sunt descrise mai întâi fiziopatologia și efectele obezității asupra HDP și apoi sunt descrise noi descoperiri despre adipokine și lipokine în HDP, care oferă noi perspective pentru înțelegerea patologiei atât la subiecții obezi, cât și la cei neobezi.

7.2 Obezitatea

Obezitatea la femele crește în întreaga lume [3] și este considerată un factor de risc pentru preeclampsie de la începutul secolului trecut [4]. Chiar dacă o sarcină de succes necesită o creștere a estrogenului și rezistență progresivă la insulină pentru creșterea fetală și alăptarea ulterioară, pacientele însărcinate obeze (criteriile japoneze corespund indicelui de masă corporală pre-gravidă (IMC)> 25, deși criteriile variază în fiecare țară) un risc mai mare de HDP [5, 6], diabet zaharat gestațional, necesitatea operației de cezariană la naștere (ceea ce duce la o rată mai mare de tromboză venoasă profundă), naștere mortală, deficiențe mari pentru sugari și defecte ale tubului neural [6, 7]. În plus, respirația mitocondrială redusă a trofoblastului a fost recent detectată la subiecții obezi și, în consecință, poate apărea o anumită disfuncție placentară [8]. În plus față de creșterea în greutate în timpul sarcinii, IMC pre-gravidă poate fi un criteriu util în sarcina obeză pentru a viza aceste complicații [6].

Adipozitatea și HDP: două tipuri de fiziopatologie

Criterii pentru creșterea adecvată în greutate în timpul sarcinii în Japonia și în SUA

Creșterea în greutate corporală recomandată

Scopul controlului greutății corporale

Societatea japoneză pentru studiul obezității (2011)

IMC 25: 5 kg (depinde de pacient)

Reduceți complicațiile obstetricale

Institutul de Medicină (2009)

IMC Indicele de masă corporală IMC, vârsta gestațională GA

7.3 Adipokine

Adipokine majore legate de sarcina normală și tulburări hipertensive în timpul sarcinii

Factorul de necroză tumorală

Inhibitor al activatorului de plasminogen

Proteina chimiotratantă monocitară-1

7.3.1 Factorul de necroză tumorală

Factorul de necroză tumorală (TNF) este o adipokină produsă de adipocite care acționează în două fiziopatologii majore, inflamația și rezistența la insulină. TNF are un rol multifuncțional în corpul uman și este crucial în fiecare schimbare funcțională, inclusiv în timpul sarcinii. La începutul sarcinii, invazia trofoblastelor și apoptoza programată sunt controlate de TNF printr-o protează sau o altă cale [16, 17]. În preeclampsie, cele două fiziopatologii majore menționate mai sus sunt esențiale pentru stabilirea bolii; astfel, cercetările privind TNF și rolul său în preeclampsie au continuat încă din secolul trecut, în special în ceea ce privește disfuncția endotelială [18]. Detectarea TNF în circulație este destul de dificilă din cauza perioadei sale de înjumătățire scurtă, dar aspectele patologice ale placentei [19] și receptorii crescuți de TNF solubili circulanți [20] indică implicarea moleculei în preeclampsie. Recent, anticorpii anti-TNF recombinați au fost folosiți pentru a trata artrita reumatoidă, mielomul multiplu și alte boli. Unii dintre acești anticorpi au fost definiți recent, care pot fi utilizați în siguranță în timpul sarcinii [21]. Pentru HDP, studiul pe animale a arătat efectul fezabil al terapiei anti-TNF asupra modelului de ischemie placentară [22], deci se așteaptă o aplicare suplimentară asupra bolilor umane.

7.3.2 Leptină

Leptina este o adipokină asociată cu comportamentul de hrănire care este indusă după consumul de alimente și suprimă pofta de mâncare prin acțiune în sistemul nervos central. Cantitatea crescută de leptină la pacientul obez rezultă dintr-un număr mai mare de adipocite și din rezistența sistemică la leptină. La femeile gravide, placenta este o altă sursă de leptină, al cărei nivel crește în al doilea și al treilea trimestru de sarcină. Interesant este că expresia genei leptinei pare să fie reglementată de microARN-uri necodificate [23]. Creșterea sistemică a nivelurilor de leptină în HDP este cunoscută, dar rolul său patologic în boală rămâne neclar, cu excepția unei corelații cu factorii inflamatori [24]. Cercetări recente sugerează că concentrația de leptină este corelată pozitiv cu IMC matern, un factor de risc pentru HDP, dar nu este asociat cu debutul HDP independent [25].

7.3.3 Adiponectină

Adiponectina este o adipokină importantă pentru autoreglarea țesutului adipos care crește sensibilitatea la insulină și acționează ca citokină antiinflamatorie prin suprimarea TNF. După descoperirea adiponectinei în acest secol, importanța adipokinelor a devenit clară, iar cercetările în țesutul adipos au crescut dramatic. În timpul sarcinii, nivelurile de adiponectină scad reflectând rezistența la insulină homeostatică. Pe de altă parte, modificarea nivelurilor de adiponectină în HDP este încă controversată. HDP sever la subiecții slabi pare a fi corelat cu niveluri crescute de adiponectină, care este considerată un „paradox” și nu este în concordanță cu hipertensiunea arterială la subiecții care nu sunt gravide [15, 26]. Cauzele acestei creșteri paradoxale nu sunt cunoscute, dar s-a sugerat că rezultă din deteriorarea adipocitelor de către alte citokine. Prin urmare, HDP poate fi nu numai un fel de sindrom metabolic, ci și o criză inflamatorie sistemică acută. În HDP, creșterea raportului homocisteină/adiponectină [27], corelația pozitivă a moleculei cu peptida natriuretică cerebrală (BNP) [28, 29], indicele crescut de rezistență la insulină (HOMA-IR) [30] și disfuncția endotelială [31] au fost de asemenea descrise.

7.3.4 Rezistină

Rezistina este o adipokină produsă de țesutul adipos. Deși inițial rezistența a fost considerată a fi produsă numai de adipocite, s-a constatat că este produsă și de alte celule din țesutul adipos, cum ar fi macrofagele. Rezistina este în general considerată a fi corelată cu rezistența la insulină (deși unele studii nu au găsit nicio corelație [32]) și inflamația în mod similar cu TNF și, prin urmare, funcția țesutului adipos este legată de aceste fiziopatologii. În timpul unei sarcini normale, nivelul rezistenței crește în al treilea trimestru [33, 34]. Placenta este, de asemenea, o sursă de rezistină și crește concentrația sa în sângele din cordonul ombilical, ceea ce poate sprijini transportul glucozei către făt [35]. Rolul său în preeclampsie rămâne neclar [34].

7.3.5 Inhibitor al activatorului de plasminogen

Inhibitorul activatorului de plasminogen (PAI) este o moleculă care acționează ca un inhibitor de protează în sânge și astfel favorizează coagularea. PAI este produs de endoteliu vascular, ficat și țesut adipos. În timpul sarcinii normale, PAI este, de asemenea, produs de placentă, iar nivelul său crește în HDP și, prin urmare, PAI este considerat ca o moleculă cheie în efectele legate de coagulare ale HDP. În plus, funcția sa de inhibitor de protează poate juca un rol cheie în invazia trofoblastelor și întreținerea placentară, procese care pot fi afectate de autoanticorpi agonistici ai receptorului angiotensinei de tip II I (AT1-AA) [36]. Recent, s-a demonstrat că polimorfismele din genele asociate PAI influențează susceptibilitatea la HDP [37].

7.3.6 Proteina-1 chimiotratant monocit

Proteina chimiotratantă monocitară (MCP) -1 este o chemokină majoră distribuită din țesutul adipos și produsă în principal de macrofage [38]. O funcție majoră a MCP-1 este de a promova migrarea leucocitelor pentru antiinfecție sau răspuns inflamator și, prin urmare, este considerată, de asemenea, ca o citokină pro-inflamatorie. Cu toate acestea, în stare rezistentă la insulină, acțiunea MCP-1 are ca rezultat leziuni endoteliale vasculare sau ateroscleroză. În timpul sarcinii normale, nivelurile crescute de MCP-1 sunt observate la subiecții cu obezitate severă [39] și cu preeclampsie [39, 40]. Pe de altă parte, nivelurile MCP-1 scad în timpul unei sarcini nonobeze normale și blochează cascada de la rezistența la insulină homeostatică la schimbarea patologică [40], deși o creștere a nivelurilor acestei chimiokine în preeclampsie poate elimina acest bloc și poate începe o cascadă nefavorabilă [ 40].

7.3.7 Visfatin

Visfatina (nicotinamida fosforibosiltransferază (NAmPRTase sau Nampt) sau factorul 1 de îmbunătățire a coloniei de celule B (PBEF1)) a fost considerată o adipokină produsă de țesutul adipos visceral și concentrația sa corelată pozitiv cu rezistența la insulină. Cu toate acestea, după retragerea unei lucrări inițiale care descrie visfatina într-un studiu adipocitar, în prezent nu este considerată o adipokină. Recent, interesul pentru această moleculă sa concentrat asupra funcției sale în maturarea celulelor B și inhibarea apoptozei neutrofilelor. Deși este exprimată în placentă, modificările nivelului de visfatină în timpul sarcinii normale sau HDP nu au fost descrise, cu excepția unui studiu care descrie o creștere a nivelurilor de visfatină în HDP [41]. Visfatina poate fi crescută la pacienții cu restricție de creștere fetală numai cu HDP [42].

7.3.8 Interleukina-6

Interleukina (IL) -6 este o citokină majoră în cascadele de imunitate umorală. Acțiunile majore ale IL-6 sunt declanșatorul inflamator și adeziunea celulară prin creșterea nivelului MCP-1. IL-6 este produs de diferite tipuri de celule, dar este uneori considerat ca o adipokină, deoarece este, de asemenea, produs de adipocite. În timpul sarcinii, IL-6 este o citokină esențială pentru invazia trofoblastelor și toleranța imunitară, iar nivelurile sale cresc natural în paralel cu starea fiziologică rezistentă la insulină [43]. Acțiunea sistemică a IL-6 în timpul sarcinii este neclară și poate fi complexă, dar a fost raportată creșterea sa în HDP [44]. Sursa nivelurilor crescute de IL-6 în HDP poate rezulta fie din țesutul adipos stimulat, fie din placenta hipoxică [44].

7.3.9 Apelin

Apelin este o peptidă bioactivă care acționează ca un ligand endogen pentru un receptor cuplat cu proteina G. Această peptidă este secretată din mai multe țesuturi, cum ar fi vasele, inima și creierul, precum și țesutul adipos, iar stimularea insulinei crește secreția acestei molecule [45]. În HDP, concentrația serică a acestei peptide este semnificativ crescută [46]. Interesant este că expresia placentară a peptidei crește [47], dar nivelurile de ARN ale apelinelor scad la subiecții preeclamptici [48].

7.4 Lipokine

Lipokina este un hormon care controlează metabolismul lipidelor. Diferit de adipokine, unele lipokine sunt lipide sau proteine ​​care leagă lipidele și nu sunt limitate la factori derivați de adipocite. Anumite tipuri de lipide (inclusiv lipide peroxidate) sunt cunoscute a fi legate de modificările patologice începând cu secolul trecut, cum ar fi corelația pozitivă dintre trigliceride și PAI [49] sau între peroxidarea lipidelor și deteriorarea ADN-ului [50]. Cercetări inovatoare recente privind activitățile biologice sau peroxidarea lipidelor au descris noi roluri ale acestor molecule în sindroamele metabolice și bolile cardiovasculare. De exemplu, peroxidarea lipidelor în țesutul adipos cunoscut pentru a genera subproduse prin acizi grași liberi care modulează diferențierea adipogenă a celulelor precursoare care conduc la generarea de adipokine/lipokine [51].

Lipokine majore legate de sarcina normală și tulburări hipertensive în timpul sarcinii

Acizi grași liberi

Proteina de legare a retinolului 4

Proteina de legare a acidului gras adipocitar

În cercetarea HDP, peroxidarea lipidelor a fost studiată în principal în legătură cu stresul oxidativ sistemic al bolii după eșecul implantării placentare [12]. Provocarea recentă de a utiliza afereza celulozei cu sulfat de dextran la pacienții cu HDP pentru îndepărtarea tirozin kinazei (sFlt) -1 de tip fms solubil este, de asemenea, cunoscută pentru a reduce apolipoproteina sau LDL-colesterolul [52, 53]. Desigur, statina a fost introdusă și în acest domeniu de studiu și a redus colesterolul LDL, precum și sFlt-1 [54]. Aceste rezultate sugerează că lipidele sunt posibile ținte terapeutice în HDP.

7.4.1 Acizi grași liberi

Acizii grași liberi (FFA, cunoscuți și sub numele de palmitat sau NEFA, acid gras neesterificat) sunt acizi grași care circulă în plasmă, nu sub forma lor de glicerol ester (gliceride). FFA s-au dovedit a fi mediatori ai acțiunii imune, inflamației și rezistenței la insulină. FFA sunt mediatori ai receptorului de tip toll (TLR) -4 și al căii NF-kappaB a macrofagelor din țesutul adipos, ceea ce duce la inflamații sistemice în special în diabetul de tip 2 și bolile cardiovasculare [55]. La subiecții gravide, au fost raportate niveluri crescute de FFA în diabetul gestațional, nașterea prematură și sarcina normală [56, 57, 58]. În HDP, s-a constatat o creștere semnificativă a nivelurilor FFA [40, 58]. Chiar dacă nivelurile FFA cresc în timpul sarcinii normale, nivelurile scăzute ale MCP-1 par să blocheze ciclul vicios al sindromului metabolic (vezi Sect. 7.3.6) [40]. Cu toate acestea, nivelurile MCP-1 cresc în HDP și conectează starea rezistentă la insulină prin astfel de lipokine la alte caracteristici patologice din endoteliu, rinichi și placentă [40].

7.4.2 Acid palmitoleic

Palmitoleatul este un acid gras nesaturat prezent în abundență în țesutul adipos uman și ficat [59]. Se știe că unele alimente cum ar fi peștele sau nucile de macadamia conțin o cantitate mare de palmitoleate. Spre deosebire de FFA, palmitoleatul stimulează sensibilitatea la insulină și răspunsurile metabolice în paralel cu adipokinele [59, 60]. Deoarece aportul oral este o sursă majoră de palmitoleat pentru oamenii moderni, această lipokină a fost recent propusă ca un supliment nutritiv nou pentru îmbunătățirea obiceiurilor alimentare și pentru a ajuta la prevenirea sindromului metabolic și a bolilor cardiovasculare. Deși au fost efectuate cercetări ample privind suplimentarea cu ulei (în principal ulei de pește sau acizi grași omega-3) în timpul sarcinii sau HDP, concentrația periferică de palmitoleat în sarcina umană nu a fost determinată. Desigur, utilizarea medicală a aportului oral de lipokine nu a fost raportată.

7.4.3 Proteina de legare a retinolului 4

Proteina 4 care leagă retinolul (RBP4) se leagă de vitamina A (retinol) din circulația umană și reglează rezistența la insulină și răspunsul imun. RBP4 este produs de țesutul adipos și este corelat pozitiv cu rezistența la insulină. Principalele căi prin care această moleculă contribuie la rezistența la insulină umană sunt gluconeogeneza hepatică și semnalizarea insulinei în mușchiul scheletic [61]. Studiile au arătat că nivelul RBP4 crește în preeclampsie [62, 63]. Masuyama și colab. a arătat că nivelurile crescute de RBP4 la pacienții obezi preeclamptici sunt corelate cu indicele de rezistență la insulină, HOMA-IR [63].

7.4.4 Proteina de legare a acidului gras adipocit

Proteina de legare a acizilor grași adipocitari (AFABP) este o proteină intracelulară care leagă acizii grași, dar este, de asemenea, secretată în circulație de la adipocitele mature. Nivelurile de AFABP sunt crescute în serul subiecților obezi și sunt puternic legate de dezvoltarea sindromului metabolic [64]. Nivelurile modificate ale acestei molecule în preeclampsie au fost determinate mai întâi de Fasshauer și colab., Ceea ce a arătat că nivelurile AFABP sunt semnificativ crescute în boală [65]. În mod interesant, creatinina serică și IMC matern sunt predictori independenți ai creșterii nivelurilor AFABP, arătând că nivelurile de lipokine circulante sunt modificate nu numai în funcție de funcția țesutului adipos, ci și de clearance-ul renal, care poate fi o cheie pentru o mai bună înțelegere a patologiei preeclampsie.