Departamentul de Medicină Internă, Școala de Medicină Ribeirão Preto, Universitatea din São Paulo, Ribeirão Preto, SP, Brazilia

deficitul

Centrul pentru terapie bazată pe celule, Fundația de cercetare São Paulo (FAPESP), Ribeirão Preto, SP, Brazilia

Direcția hematologie, Institutul Național al Inimii, Plămânilor și Sângelui, Institutul Național pentru Abuzul de Alcool și Alcoolism, Institutele Naționale de Sănătate, Bethesda, MD, SUA

Direcția hematologie, Institutul Național al Inimii, Plămânilor și Sângelui, Institutul Național pentru Abuzul de Alcool și Alcoolism, Institutele Naționale de Sănătate, Bethesda, MD, SUA

Direcția hematologie, Institutul Național al Inimii, Plămânilor și Sângelui, Institutul Național pentru Abuzul de Alcool și Alcoolism, Institutele Naționale de Sănătate, Bethesda, MD, SUA

Direcția hematologie, Institutul Național al Inimii, Plămânilor și Sângelui, Institutul Național pentru Abuzul de Alcool și Alcoolism, Institutele Naționale de Sănătate, Bethesda, MD, SUA

Direcția hematologie, Institutul Național al Inimii, Plămânilor și Sângelui, Institutul Național pentru Abuzul de Alcool și Alcoolism, Institutele Naționale de Sănătate, Bethesda, MD, SUA

Direcția hematologie, Institutul Național al Inimii, Plămânilor și Sângelui, Institutul Național pentru Abuzul de Alcool și Alcoolism, Institutele Naționale de Sănătate, Bethesda, MD, SUA

Direcția hematologie, Institutul Național al Inimii, Plămânilor și Sângelui, Institutul Național pentru Abuzul de Alcool și Alcoolism, Institutele Naționale de Sănătate, Bethesda, MD, SUA

Centrul pentru terapie bazată pe celule, Fundația de cercetare São Paulo (FAPESP), Ribeirão Preto, SP, Brazilia

Laborator pentru boli hepatice, Institutul Național pentru Abuzul de Alcool și Alcoolism, Institutele Naționale de Sănătate, Bethesda, MD, SUA

Laborator pentru boli hepatice, Institutul Național pentru Abuzul de Alcool și Alcoolism, Institutele Naționale de Sănătate, Bethesda, MD, SUA

Direcția hematologie, Institutul Național al Inimii, Plămânilor și Sângelui, Institutul Național pentru Abuzul de Alcool și Alcoolism, Institutele Naționale de Sănătate, Bethesda, MD, SUA

Departamentul de Medicină Internă, Școala de Medicină Ribeirão Preto, Universitatea din São Paulo, Ribeirão Preto, SP, Brazilia

Centrul pentru terapie bazată pe celule, Fundația de cercetare São Paulo (FAPESP), Ribeirão Preto, SP, Brazilia

Corespondenţă

Rodrigo T. Calado, Departamentul de Medicină Internă, FMRP - USP - Laborator. Hematologie, bloc G, subsolo - HCRP, Ribeirão Preto, SP, Brazilia.

Departamentul de Medicină Internă, Școala de Medicină Ribeirão Preto, Universitatea din São Paulo, Ribeirão Preto, SP, Brazilia

Centrul pentru terapie bazată pe celule, Fundația de cercetare São Paulo (FAPESP), Ribeirão Preto, SP, Brazilia

Direcția hematologie, Institutul Național al Inimii, Plămânilor și Sângelui, Institutul Național pentru Abuzul de Alcool și Alcoolism, Institutele Naționale de Sănătate, Bethesda, MD, SUA

Filiala hematologiei, Institutul Național al Inimii, Plămânilor și Sângelui, Institutul Național pentru Abuzul de Alcool și Alcoolism, Institutele Naționale de Sănătate, Bethesda, MD, SUA

Direcția hematologie, Institutul Național al Inimii, Plămânilor și Sângelui, Institutul Național pentru Abuzul de Alcool și Alcoolism, Institutele Naționale de Sănătate, Bethesda, MD, SUA

Filiala hematologiei, Institutul Național al Inimii, Plămânilor și Sângelui, Institutul Național pentru Abuzul de Alcool și Alcoolism, Institutele Naționale de Sănătate, Bethesda, MD, SUA

Filiala hematologiei, Institutul Național al Inimii, Plămânilor și Sângelui, Institutul Național pentru Abuzul de Alcool și Alcoolism, Institutele Naționale de Sănătate, Bethesda, MD, SUA

Filiala hematologiei, Institutul Național al Inimii, Plămânilor și Sângelui, Institutul Național pentru Abuzul de Alcool și Alcoolism, Institutele Naționale de Sănătate, Bethesda, MD, SUA

Direcția hematologie, Institutul Național al Inimii, Plămânilor și Sângelui, Institutul Național pentru Abuzul de Alcool și Alcoolism, Institutele Naționale de Sănătate, Bethesda, MD, SUA

Centrul pentru terapie bazată pe celule, Fundația de cercetare São Paulo (FAPESP), Ribeirão Preto, SP, Brazilia

Laborator pentru boli hepatice, Institutul Național pentru Abuzul de Alcool și Alcoolism, Institutele Naționale de Sănătate, Bethesda, MD, SUA

Laborator pentru boli hepatice, Institutul Național pentru Abuzul de Alcool și Alcoolism, Institutele Naționale de Sănătate, Bethesda, MD, SUA

Direcția hematologie, Institutul Național al Inimii, Plămânilor și Sângelui, Institutul Național pentru Abuzul de Alcool și Alcoolism, Institutele Naționale de Sănătate, Bethesda, MD, SUA

Departamentul de Medicină Internă, Școala de Medicină Ribeirão Preto, Universitatea din São Paulo, Ribeirão Preto, SP, Brazilia

Centrul pentru terapie bazată pe celule, Fundația de cercetare São Paulo (FAPESP), Ribeirão Preto, SP, Brazilia

Corespondenţă

Rodrigo T. Calado, Departamentul de Medicină Internă, FMRP - USP - Laborator. Hematologie, bloc G, subsolo - HCRP, Ribeirão Preto, SP, Brazilia.

Informații de finanțare:

Această lucrare a fost susținută de grantul Fundației de Cercetare din São Paulo (FAPESP) 13/08135-2 (RMA - P., FSD, RTC) și Divizii de cercetare intramurală ale NHLBI (SK, JC, MD, SW, DMT, NSY) și NIAAA (AB, BG). R. M. Alves - Bursa postdoctorală Paiva a fost susținută de FAPESP (subvenții 11/18313‐0 și 12/00449‐5).

Abstract

Context și scopuri

Telomerele scurte și defectele genetice ale telomerazei sunt factori de risc pentru unele boli ale ficatului uman, variind de la boli hepatice grase nealcoolice și steatohepatită nealcoolică până la ciroză. La modelele murine, sa demonstrat că disfuncția telomerilor compromite metabolic celulele hematopoietice, ficatul și inima prin activarea axei p53 - PGC.

Metode

Tert- și Terc- Șoarecii deficienți au fost provocați cu o dietă lichidă bogată în grăsimi. Conținutul metabolic al ficatului a fost analizat prin CE - TOFMS, iar conținutul de grăsimi hepatice a fost confirmat prin microscopie confocală și electronică.

Rezultate

Tert‐Deficient, dar nu Terc- Șoarecii deficienți dezvoltă leziuni hepatocitare și steatoză sinceră atunci când sunt tratați cu o dietă lichidă bogată în grăsimi. După o dietă bogată în grăsimi, Tert -/- hepatocitele nu reușesc să angajeze ciclul acidului citric (TCA), cu un dezechilibru al raporturilor NADPH/NADP + și NADH/NAD + și epuizarea intermediarilor ciclului TCA, cum ar fi acidul cis - aconitic. Deficitul de telomerază a provocat un defect metabolic intrinsec care nu răspunde provocărilor de mediu. Inhibarea chimică a telomerazei de către zidovudină a recapitulat anormalul Tert -/- fenotip metabolic în Terc -/- hepatocite.

Concluzii

Descoperirile noastre indică faptul că, în telomeropatii, telomerii scurți nu sunt singurul declanșator molecular și deficitul de enzimă telomerază provoacă disfuncție metabolică a hepatocitelor, abrogă răspunsul la provocarea mediului și provoacă leziuni celulare și steatoză, oferind un mecanism pentru afectarea ficatului în bolile telomerice.