Shannon Humphrey, MD, FRCPC, FAAD 1; Katie Beleznay, MD, FRCPC, FAAD 1; Jean D. A. Carruthers MD, FRCSC, FRC (OPHTH), FASOPRS 2

deoxicolat


1 Departamentul de Dermatologie și Știința pielii, Universitatea British Columbia, Vancouver, BC, Canada

2 Departamentul de Oftalmologie și Științe Vizuale, Universitatea British Columbia, Vancouver, BC, Canada

Dezvăluirea conflictului de interese: Dr. Humphrey și Dr. Carruthers sunt anchetatori, vorbitori și consultanți pentru Kythera Biopharmaceuticals și Allergan Inc.
ABSTRACT

Linia bărbiei și maxilarului este parte integrantă a profilului estetic al individului, iar prezența grăsimii submentale diminuează acest lucru și poate duce la nemulțumire cu aspectul facial. În timp ce liposucția și chirurgia cosmetică sunt considerate standardul de aur în tratarea grăsimii submentale, intervenția chirurgicală nu este atrăgătoare pentru toți pacienții și are complicații chirurgicale potențiale, inclusiv recuperarea mai lungă și neregularitățile conturului. În ciuda progreselor ample în medicina estetică pentru a îmbunătăți aspectul feței, foarte puțin este disponibil în opțiunile neinvazive pentru a reduce grăsimea submentală care a fost susținută de dovezi solide. ATX-101, o formulare brevetată de acid deoxicolic care este derivat sintetic, a fost explorată pe larg într-un program de dezvoltare clinică viguroasă care a stabilit siguranța și eficacitatea injectabilului. Recent a primit aprobarea autorităților de reglementare din Canada (Belkyra () și SUA (Kybella®) pentru tratamentul grăsimilor submentale.

Cuvinte cheie: adipocitoliză, ATX-101, acid deoxicolic, injectabil, nechirurgical, grăsime submentală

Introducere

Se consideră că trăsăturile dorite ale feței urmează „aurul”
raport ”sau Phi care se vede în formațiunile naturale. 1,2 Ce este privit ca
o față atractivă în cultura contemporană nu este semnificativă
diferă de timpurile străvechi. 3 Gândiți-vă la bustul reginei egiptene
Nefertiti. Fața ideală apare ca un triunghi inversat care
conține o față mijlocie largă care se îngustează spre bărbie. 4.5 A definit
bărbia denotă asertivitate, credibilitate și conducere. 6 O față care
are echilibru estetic se crede că prezintă un contur al gâtului care
este plăcut pentru ochi. 7 Indivizi care au plenitudine submentală
poate fi perceput ca având un profil neatractiv al bărbiei și
pot experimenta o satisfacție redusă cu aspectul lor care
le erodează sentimentul de bunăstare. 8.9 Prezența grăsimii submentale
superficial și adânc până la mușchiul platism este considerat ca un semn
de îmbătrânire a feței inferioare, 10.11, dar există indivizi, ambii tineri
și vechi, a cărui morfologie implică o față rotundă care include
depozite de grăsime submentală. Încă pentru alții, o predispoziție genetică
produce grăsime submentală nedorită care le scade din profil
și rămâne chiar și cu pierderea în greutate și exercițiile fizice. 1.7

Chirurgia a reprezentat pilonul principal pentru tratarea plenitudinii submentale,
denumit în mod colocvial „bărbie dublă”. 8 Complicații din
Cu toate acestea, operația o face oarecum neplăcută pentru pacienți. 12
Într-adevăr, alternativele la intervenția chirurgicală ar fi bine primite de ambii
clinicieni și pacienți.

Discuţie

A fost observat pentru prima dată în culturile celulare și pielea porcină care
deoxicolatul de sodiu, o sare biliară care apare în organism, acționează ca
ingredientul activ dintr-o fosfatidilcolină injectabilă și
soluție de deoxicolat de sodiu care tratează acumularea de
grăsime localizată prin adipocitoliză. 13 Alți anchetatori ulterior
a concluzionat că acidul deoxicolic vizează selectiv țesutul adipos
în timp ce cruțează alte țesuturi precum pielea și mușchii la nivel local
mediu inconjurator. 14 Cercetarea de bază încurajatoare a determinat
Kythera Biopharmaceuticals, Inc. să dezvolte o formă sintetică
de acid deoxicolic, cu scopul de a introduce un produs neinjectabil
terapie concepută pentru a contura zona bărbie-gât prin
scăderea grăsimii submentale.

Compusul sintetic, cunoscut sub numele de ATX-101, este fabricat utilizând un proces propriu, nu se distinge de acidul deoxicolic endogen, având în vedere că posedă o structură chimică identică și nu conține substanțe derivate.
de la oameni sau animale. Compoziția chimică care produce formulări de fosfatidilcolină/deoxicolat de sodiu nu este un proces care garantează o formulare consistentă 15 în timp ce procesul de fabricație propriu-zis pentru prepararea acidului deoxicolic sintetic realizează acest lucru.

Studiul aprofundat și evaluarea acidului deoxicolic în scopul scăderii grăsimii submentale au început în 2007 cu investigații preclinice pentru a evalua mai întâi siguranța și profilul efectelor secundare ale compusului, urmate de cercetări pentru a elucida dozarea farmacocinetică, farmacodinamică și optimă a deoxicolicului. acid într-un cadru clinic. Datele de siguranță au asigurat că injecția subcutanată de 100 mg acid deoxicolic, administrată prin injecții de 0,2 ml la intervale de 1 cm, vede o creștere temporară a nivelurilor plasmatice ale acidului deoxicolic, dar nu crește dincolo de intervalul normal de variabilitate pentru acidul deoxicolic endogen, cu o revenire la nivelurile inițiale cu 24 de ore după administrarea dozei. 16,17 Principalul dintre observațiile de siguranță este că injectarea acidului deoxicolic sintetic nu are ca rezultat creșteri ale concentrațiilor de lipide și adipokine care sunt semnificative clinic. 17

Programul de dezvoltare clinică asociat cu ATX-101 are
au înscris mai mult de 2.600 de pacienți, dintre care 1.600 au avut
a fost tratat cu compusul sintetic. Anchetatorii au
a asistat la o absorbție rapidă a compusului, precum și la un declin
în grăsimea totală din zona tratată. Unde este necesar în studiile clinice,
anestezie cu preparate topice de lidocaină împreună cu gheață
au fost furnizate pacienților, iar injecțiile locale cu lidocaină au fost
efectuate în unele cazuri. 17

Datele histologice consolidează mecanismul de acțiune propus,
adipocitoliză (Figura 1), pentru acidul deoxicolic. 18 Injecții ale
s-a observat că rezultă compus sintetic în grăsimea abdominală
în atrofia lobulelor grase, printre alte rezultate, precum și în apropiere
rezoluția inflamației la 28 de zile, care a determinat
distanțarea tratamentelor de puțin mai puțin de o lună. 18 Tratamentul
programul a fost evaluat în studiile clinice de fază III. Nu histologic
au fost observate efecte în derm sau epidermă. 18

figura 1.
Mecanismul de acțiune al acidului deoxicolic. Administrarea subcutanată determină distrugerea celulelor adipoase.

În timp ce există tratamente maxime predefinite pe bază de fază
III date clinice - patru tratamente bazate pe date europene și
șase tratamente pe baza datelor nord-americane - mai puține tratamente
poate fi administrat dacă eficacitatea este atinsă mai devreme sau dacă există
sunt probleme de siguranță. După două tratamente, 52,2% dintre subiecți
a realizat cel puțin o schimbare față de valoarea inițială la clinician
evaluări ale grăsimilor submentale și 71,5% după patru tratamente 21-24, susținând conceptul de tratament adaptat al acidului deoxicolic
pentru fiecare pacient, luând în considerare factori precum individul
anatomie și faptul că cantitatea de grăsime submentală scade peste
timpul cu tratamente succesive. Vedeți Figurile 2a și 2b pentru înainte
și după imagini. 23.24 Durabilitatea este o altă proprietate favorabilă
de terapie cu acid deoxicolic. 24 Datele arată că efectul
tratamentul este susținut până la 4 ani după ultima injecție. 24

Figura 2a.
Studiu REFINE-2 (ATX-101-11-23) - fotografii neatinse ale pacientului din studiu clinic făcute înainte și după tratamentul cu ATX-101.

Detalii subiect: Vârstă: 35, Sex: F, Numărul de cicluri de tratament: 4, Schimbare clasă compozită: 1 grad, Doză totală: 16,2 ml

CR-SMFRS = Scala de evaluare a grăsimii submentale raportată de medic; PR-SMFRS = Scala de evaluare a grăsimii submentale raportată de pacient

Figura 2b.
Studiu REFINE-1 (ATX-101-11-22) - fotografii neatinse ale pacientului din studiu clinic făcute înainte și după tratamentul cu ATX-101.

Detalii subiect: Vârstă: 55, Sex: F, Numărul de cicluri de tratament: 5, Schimbare clasă compozită: 1 grad, Doză totală: 22,0 ml

Majoritatea evenimentelor adverse din cele patru studii de fază III
asociate cu injecțiile cu acid deoxicolic au fost ușoare sau
moderat și tranzitoriu. Durere, umflături, vânătăi, amorțeală,
eritemul și indurația au fost unele dintre cele mai frecvente
efecte secundare și au fost legate de zona de tratament, ruta de
administrarea, mecanismul de acțiune al compusului și
răspunsul tisular așteptat. Cu tratamente repetate, incidența
iar severitatea durerii și umflăturii a scăzut. 23 Adverse grave
evenimentele au fost rare. 23 Un eveniment advers, deși rar, a avut-o
diferă între pacienții tratați cu placebo și cei tratați cu acid deoxicolic
pacienții au avut pareză a nervului mandibular marginal (MMN),
dar cele mai multe cazuri de pareză MMN au fost ușoare sau moderate în
severitate, cu o durată medie de 47,5 zile. 23 Nu există semnale noi
legate de siguranță au fost detectate în urma unei monitorizări extinse.

Studiile clinice de fază III nu au demonstrat nicio exacerbare a pielii
laxitatea, care este în mod tradițional o îngrijorare atunci când se extrage grăsime
o zonă vizată. De fapt, laxitatea pielii a rămas aceeași sau
a fost îmbunătățită în studiile clinice de fază III. 21.24 A fost sugerat
absența exacerbării laxității pielii ar putea fi atribuită
fenomenul neocolagenezei, 18 care a fost observat în
probe histologice după tratamentul cu acid deoxicolic. Fericit
pentru pacienți, datele indică procedurile de strângere a pielii
nu este necesară abordarea laxității pielii după scăderea grăsimii submentale
cu terapie cu acid deoxicolic.

Concluzie

Ca o terapie injectabilă de primă clasă, acidul deoxicolic, a fost
aprobat recent de Health Canada și SUA Food and Drug
Administrare, ca Belkyra ™ și, respectiv, Kybella® pentru a trata
plenitudinea submentală. Nu este aprobat pentru utilizare pe alte fețe
zone sau situri de pe corp. Ca tratament minim invaziv,
poate fi efectuat în birou, rezultatele sunt vizibile în două până la
patru tratamente, iar recuperarea este relativ rapidă. Diferit de
injectabile faciale precum umpluturi și neuromodulatori, întreținere
tratamente cu acid deoxicolic nu sunt necesare pentru a susține
efectul în timp sau pentru a reduce laxitatea pielii. Clinicienii ar trebui
asigurați-vă că există suficientă grăsime submentală pentru a justifica injectarea de
acid deoxicolic. De asemenea, ar trebui să fie precauți pentru a evita rănirea
structuri anatomice din regiunea submentală la injectarea
compus sintetic.

Confirmare

Autorii doresc să recunoască Louise Gagnon pentru editorialul ei
asistență la pregătirea acestui manuscris.