Departamentul de afiliere pentru biologia sistemelor, Universitatea Tehnică din Danemarca, Kgs. Lyngby, Danemarca

unei

Școala de științe biologice de afiliere, Universitatea din Hong Kong, Pokfulam, Hong Kong

Școala de științe biologice de afiliere, Universitatea din Hong Kong, Pokfulam, Hong Kong

Departamentul de afiliere pentru biologia sistemelor, Universitatea Tehnică din Danemarca, Kgs. Lyngby, Danemarca

  • Kasper Jensen,
  • Yueqiong Ni,
  • Gianni Panagiotou,
  • Irene Kouskoumvekaki

Cifre

Abstract

Rezumatul autorului

Citare: Jensen K, Ni Y, Panagiotou G, Kouskoumvekaki I (2015) Dezvoltarea unei foi de parcurs moleculare a interacțiunilor medicament-aliment. PLoS Comput Biol 11 (2): e1004048. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1004048

Editor: Kai Tan, Universitatea din Iowa, STATELE UNITE

Primit: 13 iunie 2014; Admis: 19 noiembrie 2014; Publicat: 10 februarie 2015

Disponibilitatea datelor: Toate datele relevante se află în hârtie și în fișierele sale de informații de suport.

Finanțarea: Autorii nu au primit fonduri specifice pentru această lucrare.

Interese concurente: Autorii au declarat că nu există interese concurente.

Introducere

Rezultate

Spațiul chimic asemănător unui drog al dietei pe bază de plante

Pentru a sculpta spațiul chimic al compușilor naturali incluși în alimentele pe bază de plante, am recurs la resursa noastră recent dezvoltată NutriChem (www.cbs.dtu.dk/services/NutriChem-1.0) [11], care include 1.772 plante- alimente pe bază de minereuri de text asociate cu aproximativ 8.000 de compuși naturali unici (alias fitochimici). Informații experimentale despre bioactivitate există în ChEMBL pentru mai puțin de jumătate din acești compuși alimentari (Fig. 1A). În cadrul acestui cluster, am identificat 463 de fitochimicale cu bioactivitate la nivelul activității medicamentelor față de 207 ținte medicamentoase (adică ținte legate de farmacodinamica medicamentelor), precum și 18 enzime, 7 transportori și 3 purtători, ținte relevante ADME, așa cum sunt depuse în DrugBank v .3. Așa cum se arată în FIG. 1B, alimentele care fac în mod obișnuit parte din dieta noastră, cum ar fi căpșuni, roșii, țelină și porumb, sunt implicate prin intermediul produselor lor bioactive chimice într-un număr mare de interacțiuni cu proteinele din aceste 4 categorii.

(A) Numărul de compuși alimentari pe bază de plante din baza noastră de date cu informații (bio) și fără (verzi) de bioactivitate experimentală în ChEMBL. (B) Alimentele pe bază de plante cu cele mai multe interacțiuni cu țintele de medicamente, purtătorii, transportorii și enzimele. Intriga prezintă cele mai bune 15 alimente care interacționează în cadrul acestor 4 categorii. (C) Rețea de alimente care interacționează cu același medicament țintă proteine. Dimensiunea nodului reflectă numărul de compuși bioactivi (fitochimici) și proteine ​​care interacționează pentru un anumit aliment. Lățimea marginii reflectă numărul de proteine ​​comune care interacționează între două alimente. Nodurile cu cel mai mare număr de fitochimicale bioactive și proteine ​​care interacționează sunt prezentate în albastru. Marginile cu cel mai mare număr de proteine ​​comune care interacționează sunt prezentate în negru. În scopuri de vizualizare, primele 5 margini pentru fiecare nod sunt afișate în rețea, în timp ce datele complete sunt furnizate ca material suplimentar (tabelul S1).

Profilul fitochimic al lui Ginger apare ca cel mai activ din punct de vedere biologic, interacționând în total cu 151 de proteine, dintre care cele mai multe sunt asociate cu farmacodinamica medicamentelor. Aceste dovezi la nivel molecular ale interacțiunilor dintre medicamente și alimente sunt, de asemenea, în concordanță cu informațiile din literatura științifică asamblate în NutriChem, care leagă ghimbirul de 87 de fenotipuri diferite ale bolii umane. Trebuie subliniat faptul că cele 15 alimente puternic interacționate prezentate în figură nu sunt neapărat cele mai bine caracterizate în ceea ce privește numărul de fitochimice atribuite. Numărul de fitochimicale bioactive din ele variază de la 18 pentru mango la 42 pentru ceaiul de camelie, în timp ce alimentele precum lemn dulce și rubarbă, de exemplu, conțin un număr similar de compuși bioactivi (33 și respectiv 24) fără, totuși, să interacționeze cu cât mai mulți proteine ​​din aceste 4 categorii. Astfel, rezultatul de mai sus nu este rezultatul prejudecăților de incompletitudine a datelor din literatura științifică, ci mai degrabă indică caracteristicile structurale specifice ale fitochimicilor care dictează interacțiunile medicament-alimente.

Pentru a ne perfecționa în continuare în obiceiurile dietetice care sporesc impactul asupra eficienței medicamentelor, am creat o rețea care se bazează pe numărul de interacțiuni proteice unice împărțite între diferite alimente. Așa cum se arată în FIG. 1C mai multe subrețele de alimente interacționează cu același spațiu proteic; o proprietate care ar putea fi luată în considerare atunci când sunt prescrise medicamente care vizează aceste proteine. De exemplu, șofranul, salata verde și usturoiul formează o mică subrețea care împărtășește mai mult de 55 de proteine ​​cu date de activitate experimentală care implică fitochimicalele lor. Cea mai activă grupă de alimente este formată din guava, mango, căpșuni, bob de fasole, ceai de camelie, suedez și roșii, numărul mediu de proteine ​​care interacționează în comun fiind mai mare de 70. Papaya, portocală, mărar, mandarină, cress și ardei iute, împreună cu alte câteva alimente, formează un modul izolat care interacționează cu un spațiu țintă proteic separat. În toate grupele alimentare din Fig. 1C este evident că nu există nici o caracteristică fenotipică sau taxonomică de nivel superior a alimentelor care ar putea fi utilizate pentru a prezice interacțiunile comune cu spațiul proteic terapeutic; acest model a apărut din similitudini în spațiul lor fitochimic.

Efectul interacțiunilor medicament-alimente asupra farmacodinamicii și farmacocineticii medicamentelor

(A) Complotul arată alimentele pe bază de plante cu cel mai mare număr de interacțiuni cu țintele medicamentoase și clasificarea lor asociată a bolilor umane. (B) Numărul de ținte de droguri afectate de alimente, adnotate la diferite sisteme biologice. Numărul așteptat de ținte în fiecare categorie biologică a fost calculat ca: exp = (tpc/tdt) * tpa, unde, tpc: numărul total de ținte de droguri de la DrugBank într-o categorie biologică, tdt: numărul total de ținte de droguri în toate categorii biologice (1.806 proteine) și tpa: numărul total de ținte medicamentoase care participă la interacțiunile medicament-alimente pe baza analizei noastre (186 proteine). (C) Rețele de ținte medicamentoase afectate de alimente, pe clasă de boală umană, prezentate pentru cele 6 clase de boală cu cel mai mare număr de ținte medicamentoase implicate în interacțiunile alimentare. Două ținte medicamentoase sunt conectate atunci când există cel puțin 3 perechi medicament-alimente cu activitate biologică împotriva ambelor proteine. Numerele din interiorul plăcii corespund numărului total de ținte medicamentoase din fiecare clasă de boală care sunt afectate de alimente. În scopuri de vizualizare, afișăm doar primele 5 margini pentru fiecare nod, în timp ce datele complete sunt furnizate ca material suplimentar (tabelul S2).

După ce am identificat alimentele care interacționează cel mai mult cu țintele de droguri și procesele biologice la care participă aceste ținte, am făcut un pas mai departe și am analizat proteinele individuale. Am construit o rețea pentru fiecare categorie de boală (Fig. 2C), care leagă țintele de droguri pe baza perechilor medicament-alimente pe care le împărtășesc. De exemplu, în cancer, țintele medicamentoase din familia anhidrazei carbonice sunt strâns legate, deoarece împărtășesc un număr mare de perechi medicament-alimente. Privind bolile neurologice, am putea identifica o legătură strânsă între receptorii opioizi de tip kappa și delta, în timp ce pentru bolile cardiovasculare o rețea de receptori 5-hidroxitriptamină este foarte vizată de aceleași perechi medicament-aliment. Bineînțeles, deoarece multe dintre țintele medicamentoase sunt împărțite între diferite clase de boli, unele dintre aceste rețele au fost observate în mai multe categorii de boli. Cu toate acestea, în mod similar cu observațiile noastre de mai sus la nivel de proces biologic, analiza noastră a relevat că medicamentele dezvoltate pentru anumite ținte proteice sunt mai predispuse să fie afectate de dietă decât altele.

Forma nodului indică ținta de droguri (cerc), medicamentul (triunghiul) și alimentele (diamantul). Culoarea muchiilor evidențiază compusul alimentar (fitochimic) care prezintă cea mai mare activitate de legare la ținta efectului. Lățimea marginii denotă activitatea biologică (Ki, IC50) și variază între 1nM și 1000 nM. În scopul vizualizării, sunt prezentate doar 3 medicamente și 3 alimente cu cele mai mari activități biologice pentru fiecare țintă de medicament, în timp ce datele complete sunt furnizate ca material suplimentar (tabelul S3).

Forma nodului înseamnă enzimă/transportor (cerc), medicament (triunghi) și hrană (diamant). Culoarea muchiei evidențiază fitochimicul cu cea mai mare activitate de legare la proteina țintă. Lățimea marginii denotă activitatea biologică (Ki, IC50) și variază între 1nM și 1000 nM. În scopul vizualizării, sunt prezentate doar 3 medicamente și 3 alimente cu cele mai mari activități biologice pentru fiecare țintă proteică, în timp ce datele complete sunt furnizate ca material suplimentar (tabelul S4).

Evaluarea interacțiunilor medicament-alimente prin semnăturile lor de expresie genetică

În total, 9 semnături de expresie genetică de înaltă calitate ale alimentelor pe bază de plante ar putea fi recuperate (A) Comparație de asemănare chimică între 390 fitochimicale, compușii bioactivi prezenți în ConnectivityMap (1.309) și medicamentele aprobate de FDA în DrugBank. (B) Analiza de îmbogățire a căilor proteinelor vizate (direct și indirect, vezi Materiale și metode) de fitochimicale. (C) Analiza de îmbogățire a căii a celor 9.072 de gene care au fost găsite colectiv exprimate semnificativ diferențiat în comparațiile perechi ale fiecărui aliment cu controlul respectiv. (D) Interacțiunile medicament-alimente pe baza semnăturilor de exprimare a genelor alimentare prezentate la CMap. Alimentele (nodurile galbene) și medicamentele (pătrate cu culori diferite bazate pe clasificarea bolii) sunt conectate dacă prezintă o semnătură de expresie genetică corelată (margine gri) sau anticorelată (margine portocalie). Lățimea marginii indică nivelul de semnificație al corelației observate.

Analiza prezentată aici ar trebui să servească drept o comparație a dovezii de concept a răspunsurilor globale la expresia genelor induse de medicamente și alimente. Semnăturile de exprimare a genelor alimentare utilizate aici provin din mai multe grupuri de cercetare, modele experimentale diverse și țesuturi diferite de la modele animale sau subiecți umani, care pot influența corelația cu medicamentele. Cu toate acestea, este de așteptat ca reducerea semnificativă a costurilor de secvențiere a următoarei generații să influențeze pozitiv și studiile nutriționale și să permită profilarea transcriptomului dietelor într-un mod cu randament ridicat, care ar putea fi apoi analizat folosind abordarea noastră pentru posibile interacțiuni cu medicamentele.

Discuţie

Obiectivul general al acestei lucrări a fost de a dobândi cunoștințe cu privire la interferența produselor fitochimice alimentare cu procesele farmacocinetice și farmacodinamice ale medicinei, cu scopul de a elucida mecanismele moleculare implicate. Din câte știm, aceasta este prima dată la o astfel de integrare la scară a datelor din literatura de specialitate și a bazelor de date online, disponibile publicului, împreună cu analiza expresiei genelor, pentru studierea efectului compușilor bioactivi naturali din alimente asupra proteinelor legate de biodisponibilitatea medicamentului și efect terapeutic. Analiza noastră pune în evidență faptul că proteinele legate de cancer sunt foarte vizate de moleculele dietetice; întrucât cancerul este încă una dintre cele mai letale boli, pacienții sunt dispuși să urmeze abordări terapeutice alternative, cel mai adesea concomitent cu tratamentul medicamentos standard, cum ar fi adoptarea unei „diete sănătoase” care constă de obicei din fructe și legume. Deși această abordare ar putea fi benefică înainte de apariția bolii ca măsură preventivă, ar trebui probabil adoptată cu precauție atunci când un pacient se află sub tratament medicamentos, deoarece poate interfera cu efectul terapeutic al medicamentului.

Materiale și metode

Spațiul de interacțiune alimente-medicamente

Compușii alimentari pe bază de plante și structurile lor chimice au fost extrase din NutriChem 1.0 [11]. Medicamentele cu molecule mici aprobate de FDA au fost preluate din DrugBank v.3 (http://drugbank.ca/ descărcat pe 12 ianuarie 2014). Compușii alimentari și medicamentele au fost mapate la interacțiunile lor proteice folosind ChEMBL v.16 (http://www.ebi.ac.uk/chembl/ descărcat pe 9 septembrie 2013). Activitățile de legare au fost recuperate din ChEMBL Bioassays. Țintele de proteine ​​au fost clasificate în „țintă de droguri”, „enzimă”, „transportator” și „purtător”, după clasificarea DrugBank. Pentru ca un compus alimentar să fie considerat activ împotriva unei ținte proteice, trebuie să se lege în intervalul de medicamente care vizează aceeași proteină. Pentru proteine, pentru care activitatea de legare a medicamentelor era necunoscută, activitatea de legare a compusului alimentar a fost comparată cu valoarea medie a activităților de legare pentru proteinele din aceeași categorie (adică ținta medicamentului, enzima, transportorul sau purtătorul). Țintele de proteine ​​medicamentoase au fost mapate la categoriile de boală folosind baza de date cu ținte terapeutice (http://bidd.nus.edu.sg/group/cjttd/ descărcată pe 9 septembrie 2013) [17] și Ontologia bolii umane [18]. Categoriile de boli au fost selectate la al treilea nivel al ontologiei bolii umane. Proteinele medicamentoase au fost atribuite sistemelor biologice folosind Reactome (http://www.reactome.org).

Compararea semnăturii de expresie genică

Similitudine chimică între fitochimicale, compuși bioactivi CMap și medicamente aprobate de FDA. Șirurile de produse chimice SMILES au fost preluate de la PubChem [19], în timp ce SMILES din compușii bioactivi CMap și medicamentele cu molecule mici aprobate de FDA au fost recuperate din Connectivity Map build 02 [12] și respectiv DrugBank 3.0 [9]. Pe baza structurilor chimice, descriptorii moleculari și fizici au fost calculați pentru fiecare compus folosind plugin-ul RDKit (http://www.rdkit.org) în KNIME [20], incluzând o amprentă circulară Morgan de 1024 biți, zonă de suprafață polară topologică ( TPSA), coeficientul de partiție octanol/apă (SlogP), greutatea moleculară (MW), numărul de acceptori ai legăturilor de hidrogen Lipinski (HBA) și donatori (HBD). Ulterior, a fost construită o matrice de descriptori compuși cu 1029 coloane, în care fiecare rând a reprezentat un fitochimic, un compus bioactiv CMap sau un medicament aprobat de FDA și s-a efectuat o analiză componentă de principiu (PCA) folosind R.

informatii justificative

S1 Tabel. Rețeaua alimentară.

Numărul de substanțe fitochimice, numărul total de proteine ​​care interacționează și numărul de proteine ​​comune care interacționează între două alimente.