Școala de medicină Pritzker, Universitatea din Chicago, Chicago, IL, SUA

siguranța

Corespondență cu: Prof. Michael A. Becker, MD, emerit de medicină, Universitatea din Chicago, 237 East Delaware Place, Chicago, IL 60611–1713, SUA. E-mail: [email protected] Căutați mai multe lucrări ale acestui autor

Takeda Global Research & Development Center, Inc., Deerfield, IL, SUA

Takeda Global Research & Development Center, Inc., Deerfield, IL, SUA

Takeda Global Research & Development Center, Inc., Deerfield, IL, SUA

Școala de medicină Pritzker, Universitatea din Chicago, Chicago, IL, SUA

Corespondență cu: Prof. Michael A. Becker, MD, emerit de medicină, Universitatea din Chicago, 237 East Delaware Place, Chicago, IL 60611–1713, SUA. E-mail: [email protected] Căutați mai multe lucrări ale acestui autor

Takeda Global Research & Development Center, Inc., Deerfield, IL, SUA

Takeda Global Research & Development Center, Inc., Deerfield, IL, SUA

Takeda Global Research & Development Center, Inc., Deerfield, IL, SUA

Abstract

Evaluarea influențelor demografice și comorbidităților pacienților cu gută cu sau fără diabet asupra siguranței și eficacității agenților care scad uratul.

Metode

Analiza post-hoc a 312 pacienți diabetici și a pacienților cu gută non-diabetici din 1957 [niveluri inițiale ale uratului seric (SUA) ≥8,0 mg/dl] înscriși într-un studiu controlat randomizat de 6 luni care a comparat eficacitatea scăderii uratului (ULE) și siguranța xantinei zilnice inhibitori ai oxidazei (XOI) febuxostat (40 mg sau 80 mg) și alopurinol (200 mg sau 300 mg). Am comparat caracteristicile demografice de bază, guta și comorbiditatea, ULE și siguranța tratamentului XOI la pacienții cu guta diabetici și non-diabetici. ULE a fost măsurată prin proporția de pacienți diabetici și non-diabetici din fiecare grup de tratament care a realizat vizita finală SUA

Rezultate

Pacienții cu gută diabetică erau mai în vârstă, mai frecvent femei și aveau o durată mai lungă de gută. Comorbiditățile au fost mai frecvente la pacienții diabetici: boli cardiovasculare; afectarea funcției renale; hiperlipidemie; și obezitate (indice de masă corporală> 30 kg/m 2) (p

Concluzii

În ciuda ratelor mai mari de comorbiditate la pacienții diabetici, febuxostat și alopurinol au fost sigure în ambele grupuri la dozele testate. Febuxostat 80 mg a atins SUA

Introducere

Un obiectiv cheie în gestionarea gutei (boala de depunere a cristalelor de urat monosodic) este realizarea și menținerea pe termen lung a nivelurilor de urat seric (SUA) într-un interval sub-saturat, cel mai frecvent recomandat ca 1, 2. Dovezi substanțiale confirmă opinia că realizarea acestui scop este asociată cu prevenirea și inversarea depunerii de cristale de urat 3, 4 și, în cele din urmă, cu încetarea/inversarea semnelor de gută 5, 6 și a simptomelor 6-9 .

Printre potențialele impedimente pentru gestionarea cu succes a gutei se numără comorbiditățile metabolice, cardiovasculare (CV) și renale semnificative la pacienții cu guta 10-14 și care pot influența siguranța și/sau eficacitatea terapiilor disponibile pentru guta. Coexistența bolii renale cronice (CKD) și a gutei 14 oferă exemple de astfel de influențe. Boala renală moderată sau mai avansată crește riscul de insuficiență renală suplimentară atunci când se administrează medicamente antiinflamatoare nesteroidiene pentru tratarea erupțiilor de gută sau pentru profilaxia erupțiilor, precum și reducerea severă a eficacității de scădere a uratului (ULE) a agentului uricosuric probenecid . În mod similar, reducerea dozei zilnice de alopurinol, cel mai frecvent prescris agent de reducere a uratului, a fost mult timp susținută 15 și adoptată pe scară largă 16, deși nu a fost validată formal 17-19 și a fost respinsă recent 2, ca mijloc de evitare a toxicului sever al alopurinolului reacții la pacienții cu gută cu clearance-ul creatininei afectat.

O asociere de gută cu diabet zaharat a fost observată în urmă cu mai bine de un secol și a fost reafirmată frecvent 20, 21. Au fost propuse mecanisme care implică interacțiuni genetice, de mediu și fiziologice 22, 23 pentru a explica această asociație, dar încă nu a fost identificată o explicație unitară. Cu toate acestea, gestionarea gutei la pacienții diabetici prezintă o provocare din cauza prevalenței substanțial mai mari a fiecărei comorbidități la pacienții cu gută sau cu diabet în comparație cu persoanele care nu au gută și care nu sunt diabetice 11, 12, 24. Prin urmare, am întrebat dacă guta și diabetul concomitent influențează eficacitatea sau siguranța inhibitorilor de xantină oxidază (XOI). Un set mare de date colectat într-un studiu randomizat, dublu-orb raportat anterior, care a comparat tratamentul cu scăderea uratului cu febuxostat sau alopurinol 25, a oferit posibilitatea de comparații post-hoc ale pacienților cu gută diabetici și non-diabetici în ceea ce privește: demografia inițială, legată de gută și caracteristicile comorbide; și urat - scăderea eficacității și tolerabilității XOI.

Materiale și metode

Pacienți

Pacienții cu vârsta cuprinsă între 18 și 85 de ani cu diagnostic de gută care îndeplinesc criteriile preliminare 26 ale Asociației Americane de Reumatologie și cu ASU inițială ≥ 8,0 mg/dl au fost eligibili pentru înscriere în studiul CONFIRMS de 6 luni, comparând siguranța și ULE al febuxostatului și alopurinolului 25. Criteriile de excludere au inclus o insuficiență GFR severă [definită ca clearance-ul inițial estimat al creatininei (eCLcr) 27, calculat prin formula Cockcroft - Gault corectată pentru greutatea corporală ideală 28, 29). Pacienții cu diabet zaharat cu gută înscriși în studiul CONFIRMS au fost identificați post-hoc printr-un istoric al unui diagnostic de medic de diabet zaharat.

Proceduri de studiu

Pacienții au fost înscriși la 324 de site-uri din Statele Unite. Aprobarea comitetului de revizuire instituțională a fost obținută pentru fiecare site și toți pacienții au furnizat consimțământul informat în scris și autorizarea Legii privind portabilitatea și responsabilitatea asigurărilor de sănătate înainte de procedurile legate de studiu.

Pacienții cărora li s-a administrat farmacoterapie cu reducere a uratului la screening au întrerupt acest tratament cu cel puțin 30 de zile înainte de randomizare. Evaluările de screening ale pacienților au inclus: examenul fizic și semnele vitale; istoricul medical; completarea unui istoric CV/formular de risc precizat; teste de laborator (SUA, panou complet de chimie, hematologie, analiza urinei și, pentru femei, test de sarcină); electrocardiogramă (ECG); evaluare pentru tophi și guta; și utilizarea concomitentă a medicamentelor. Siguranța a fost evaluată la toate vizitele. valorile sUA au fost orbite după determinarea inițială (de calificare) în ziua - 4.

Pacienții au fost randomizați 1: 1: 1 în ziua 1 pentru a primi zilnic febuxostat 40 mg, febuxostat 80 mg sau alopurinol (Apotex, Weston, FL, SUA). Dintre pacienții randomizați la alopurinol, cei cu funcție renală normală (eCLcr ≥ 90 ml/min) sau cu insuficiență renală ușoară (eCLcr 60-89 ml/min) au primit 300 mg zilnic și cei cu insuficiență renală moderată (eCLcr 30-59 ml/min )) a primit 200 mg zilnic 15. Randomizarea a fost stratificată în funcție de funcția renală inițială și finalizarea prealabilă a oricăror două studii pe termen lung cu tratament XOI deschis, 7, 9. Dozele de alopurinol au fost alese pentru a reflecta cele prescrise în mod obișnuit în practica clinică, dintre care 95% sunt ≤300 mg pe zi 30 .

Toți pacienții au primit profilaxie pentru erupții de gută, fie cu colchicină 0,6 mg pe zi, fie cu naproxen 250 mg de două ori pe zi (ambele Westward Pharmaceutical Corporation, Eatontown, NJ, SUA) pe parcursul perioadei de tratament de 6 luni. Pacienți cu eCLcr 31, 32 .

Au fost descrise anterior analize statistice ale criteriilor finale de eficacitate și ale ratelor AE pentru studiul general 25. Pentru a determina diferențele semnificative statistic între subiecții diabetici și non-diabetici pentru caracteristicile inițiale ale vârstei, indicele de masă corporală (IMC), SUA inițială și anii cu gută, s-a utilizat analiza varianței; pentru toate celelalte variabile de bază categorice, a fost utilizat testul exact al lui Fisher. În plus, testul exact al lui Fisher a fost utilizat pentru a determina diferențe semnificative statistic între subiecții diabetici și non-diabetici în cadrul fiecărui grup de tratament în proporțiile subiecților care au atins criteriile finale de eficacitate primare și suplimentare și în ratele de incidență ale EA.

Obiectivul primar și analizele de eficacitate suplimentare au fost efectuate pe o populație modificată cu intenție de tratament (mITT) (N = 2268), definită ca toți pacienții randomizați cu sUA inițială ≥ 8,0 mg/dl care au primit cel puțin o doză de medicament de studiu. Un pacient nediabetic randomizat la alopurinol a fost retras din studiu după o doză, deoarece valoarea inițială a SUA a fost

Rezultate

Dintre cei 312 pacienți diabetici identificați din 2269 pacienți cu gută, 89, 113 și 110 pacienți au fost randomizați pentru a primi zilnic febuxostat 40 mg, febuxostat 80 mg și, respectiv, 300 mg sau 200 mg alopurinol. Dintre pacienții cu gută diabetici randomizați pentru a primi alopurinol în funcție de funcția renală inițială, 69 au primit 300 mg și 41 au primit 200 mg pe zi.

Nu au existat diferențe semnificative statistic între grupurile de tratament, fie pentru pacienții diabetici, fie pentru cei fără diabet în ceea ce privește distribuția caracteristicilor demografice inițiale ale pacienților (datele nu sunt prezentate). Comparativ cu pacienții cu gută non-diabetici din 1957, pacienții cu gută cu diabet zaharat au fost mai puțin susceptibili de a fi bărbați (87,5% față de 95,5%; p 2 (78,5% față de 61,2%; p Tabelul 1. Date demografice, caracteristicile inițiale și comorbiditățile diabetului) și pacienții non-diabetici din CONFIRMĂ a A Nu există diferențe semnificative statistic între grupurile de tratament în ceea ce privește distribuția caracteristicilor inițiale.

  • A Nu există diferențe semnificative statistic între grupurile de tratament în ceea ce privește distribuția caracteristicilor inițiale.
  • b Consumul de alcool a fost definit ca 1-14 băuturi pe săptămână.
  • c Insuficiență renală moderată inițială: clearance-ul creatininei estimat (eCLcr) 30 până la

Eficacitate

ULE de febuxostat 80 mg atât la diabetici, cât și la cei non-diabetici a fost superior celui al febuxostatului 40 mg sau alopurinolului (figura 2), iar această constatare a fost valabilă pentru comparații care implică toți pacienții (figura 2A), precum și pacienții cu fie ușoară ( figura 2B) sau moderată (figura 2C) insuficiență renală (p

Cu toate acestea, la pacienții cu insuficiență renală moderată (figura 2C), febuxostat 40 mg a prezentat o eficacitate mai mică la diabetici decât la pacienții cu gută non-diabetici (p

Siguranță

Cel puțin un AE a fost raportat la 46, 62 și 66% dintre pacienții cu gută diabetici cărora li s-a administrat febuxostat 40 mg, febuxostat 80 mg și, respectiv, 300 mg sau 200 mg alopurinol (Tabelul 2). Incidențele EA la pacienții non-diabetici au fost de 58, 53 și 56% în grupurile de tratament respective. Diareea autolimitată, infecțiile căilor respiratorii superioare, semnele și simptomele musculo-scheletice sau articulare și analizele anormale ale funcției hepatice au fost printre cele mai frecvente EA în toate grupurile de tratament, atât la pacienții diabetici, cât și la cei fără diabet cu gută.

AE grave au apărut la 1 (1%), 8 (7%) și 8 (7%) dintre pacienții cu gută diabetică din grupurile de tratament cu febuxostat 40 mg, febuxostat 80 mg și, respectiv, 300/200 mg alopurinol (Tabelul 2), comparativ cu 18 (3%), 20 (3%) și 23 (4%) dintre pacienții cu gută non-diabetici randomizați la grupurile de tratament respective. Nu a apărut nicio categorie de AE ​​grave la mai mult de un pacient cu gută diabetică în niciun grup de tratament, cu excepția infecțiilor și infestărilor (3 sau 3% dintre alopurinol - tratați și 2 sau 2% din febuxostat 80 mg - tratați) și tulburări cardiace, tulburări gastro-intestinale și tulburări hepatobiliare (fiecare apare la 2 sau 2% dintre pacienții tratați cu alopurinol).

Șase evenimente APTC (0,3%) au apărut la 2269 pacienți înrolați: trei care au primit febuxostat 80 mg, trei au primit alopurinol. Dintre pacienții cu un eveniment APTC, unul a fost diabetic. Acest pacient, care a primit febuxostat 80 mg, a avut o reacție adversă gravă de infarct miocardic non-fatal. Cinci decese au apărut în rândul pacienților înrolați în studiu, inclusiv un bărbat în vârstă de 48 de ani, cu 80 mg febuxostat. Moartea a fost atribuită edemului cerebral și bolii pulmonare obstructive.

Creșterile concentrațiilor de alanină aminotransferază (ALT) și aspartat aminotransferază (AST) sunt enumerate în Tabelul 2. Niciun pacient nu a avut creșteri concomitente ale ALT sau AST și ale bilirubinei sau fosfatazei alcaline. Nivelurile glicemiei care nu postesc au rămas stabile la pacienții cu diabet zaharat; modificările medii (± sd) de la momentul inițial la vizita finală în grupurile de febuxostat 40 mg, febuxostat 80 mg și alopurinol au fost de 7 (± 59) mg/dl, 6 (± 55) mg/dl și 6 (± 41) mg/dl, respectiv.

Discuţie

Această analiză post - hoc este prima detaliere a caracteristicilor inițiale ale pacienților cu gută diabetică comparativ cu pacienții cu gută non - diabetici și examinarea ULE și siguranța terapiei XOI în aceste două grupuri. Am confirmat rate ridicate ale tulburărilor metabolice, CV și renale inițiale la ambele grupuri de pacienți, care au fost, însă, semnificativ mai mari în rândul pacienților cu gută diabetică. Nu este clar în ce măsură diferențele în ratele de comorbiditate reflectă diferențele în caracteristicile demografice ale acestor două grupuri, cum ar fi vârsta, sexul, IMC sau durata gutei. Cu toate acestea, o perspectivă alternativă, conform căreia guta și diabetul contribuie fiecare cel puțin parțial independent la sarcina comorbidă, rămâne o posibilitate de a fi delimitate în studiile prospective în care pacienții sunt randomizați în mod specific pentru a compara un număr mai mare de diabetici și non-diabetici. pacienți cu gută. Cu toate acestea, în ciuda ratelor de comorbiditate mai ridicate la pacienții cu diabet zaharat decât la cei cu diabet zaharat, tratamentul cu febuxostat (40 mg sau 80 mg) sau alopurinol (300/200 mg) a prezentat profiluri de siguranță similare.

Două limitări ale interpretării rezultatelor studiului nostru merită menționate. În primul rând, rezultatele noastre au fost obținute cu practica clinică a modelelor de dozare alopurinol 30, 33, mai degrabă decât cu recomandările de dozare propuse recent 2. Dozele de alopurinol selectate pentru studiul CONFIRMS 25 au fost fixe și funcția renală - ajustată 15 pentru a reflecta cele mai frecvent prescrise în practica clinică din Statele Unite și UE. la începutul procesului 30 și încă din 2012 33. Cu toate acestea, liniile directoare din 2012 ale Colegiului American de Reumatologie pentru scăderea uratului la pacienții cu gută 2 recomandă titrarea dozei zilnice de alopurinol pentru a atinge 300 mg zilnic de SUA, în special la pacienții cu insuficiență renală semnificativă. În al doilea rând, nu am evaluat reducerea erupției și rezoluția tophusului de febuxostat și alopurinol urat - reducerea tratamentului, deoarece studiile anterioare cu acești agenți 5, 7-9 au indicat faptul că beneficiile clinice necesită menținerea pe termen mai lung a nivelurilor de urat sub-saturat 7 decât cele 6 luni a procesului actual.

Febuxostat 80 mg a atins obiectivul sUA 1, 2. Ca o chestiune de importanță practică, ratele de răspuns reduse ale pacienților diabetici cu insuficiență renală moderată la febuxostat 40 mg sau alopurinol 200 mg ar trebui să alerteze medicul cu privire la necesitatea probabilă de titrare a dozei pentru a atinge nivelul uratului obiectiv la acești pacienți.

Mulțumiri

Studiul CONFIRMĂ (NCT00430248 clinictrials.gov) a fost finanțat de Takeda Global Research & Development Center, Inc. Procesul inițial a fost conceput de anchetatorii academici și de sponsorul corporativ. Pentru această sub-analiză, Takeda a colectat datele și a efectuat toate analizele statistice. Toți autorii au avut acces deplin la toate datele din studiu și își asumă responsabilitatea pentru integritatea datelor și acuratețea analizei datelor. Manuscrisul a fost scris în întregime de către autori.

Conflict de interese

P. A. M., B. J. H. și R. L. J sunt angajați ai Takeda Pharmaceuticals, Deerfield, IL. MAB a fost consultant pentru Takeda Global Research & Development Center, Inc., Savient Pharmaceuticals, Inc., Ardea Biosciences, Inc., BioCryst Pharmaceuticals, Inc., Metabolex Pharmaceuticals, Inc., Regeneron Pharmaceuticals, Inc., URL/Mutual Pharmaceuticals, Inc. și Isis Pharmaceuticals, Inc.