1 Departamentul pentru Boli Cardiovasculare, Spitalul Universitar Osijek, J. Huttlera 4, 31000 Osijek, Croația

legată

2 Departamentul de Medicină Internă, Facultatea de Medicină, Universitatea din Osijek, Cara Hadrijana 10E, 31000 Osijek, Croația

3 Departamentul pentru Fiziologie și Imunologie, Facultatea de Medicină, Universitatea din Osijek, Cara Hadrijana 10E, 31000 Osijek, Croația

Abstract

1. Introducere

Obezitatea este un factor de risc direct sau indirect pentru bolile cardiovasculare și complicațiile care contribuie la morbiditate și mortalitate. Prevalența sindromului metabolic cu obezitate de tip visceral depășește 30% în regiunea vest-europeană, precum și în Statele Unite. În contextul complicațiilor cardiovasculare, tulburările microcirculației și disfuncțiile endoteliale preced ateroscleroza [1]. Pacienții obezi prezintă semne ischemice chiar și în absența bolii coronariene obstructive/neobstructive (CAD) [2]. Pacienții cu diabet zaharat de tip II și obezitate prezintă un risc mai mare de disfuncție coronariană microvasculară (CMD) decât pacienții hipertensivi [3-5]. Fiziologic, țesutul adipos constituie 18-24% din greutatea corporală totală, în timp ce la o persoană obeză constituie 52-74% [6], ceea ce nu poate rezista fără răspunsuri hemodinamice, metabolice și endocrinologice consecvente în morfologia și funcția inimii, care acționează și ca organ endocrin și imunoreglator [7].

Circulația coronariană începe de la aorta unde sângele oxigenat curge în arterele coronare principale dreapta și stânga principală și apoi se ramifică în artere mai mici, arteriole, capilare, venule și vene. Rețeaua acestor vase începe în epicard și pătrunde în miocard unde microcirculația coronariană include vase cu diametre sub 300 µm și reprezintă „sfârșitul afacerii” circulației coronare, unde fluxul arterial coronarian este exclusiv diastolic, iar fluxul venos este sistolic [8, 9]. Funcția coronariană de microvasel are un rol esențial în rezerva de sânge, deoarece este crucială o reglare organizată de potrivire a fluxului de sânge local cu cerințele de energie miocardică prin reglarea conductanței fluxului coronarian și transportul substanțelor [10, 11]. Mecanismele complexe de reglare a microcirculației coronare sunt legate de funcțiile vasculare (reactivitatea miogenică, controalele vasculare intrinseci induse de flux, răspunsul în timpul stimulării metabolice, autoreglarea și mediatorii neurohumorali) și de răspunsul microvascular heterogen individual, care este orchestrat pentru o perfuzie optimă prin interacțiuni sinergice și competitive. [9, 11].

Conform studiilor anterioare, disfuncția microcirculației coronariene sau a sindromului cardiac X este definită ca rezerva de flux coronarian redusă și/sau disfuncție endotelială, prezentată cu angină tipică în absența altor boli miocardice/cardiovasculare sau sistemice, cu modificări ischemice electrocardiografice și normal/minim coronarogramă modificată [7, 12, 13]. Principalul mecanism fiziopatologic al CMD este disfuncția endotelială cu vasodilatație afectată, coagulare, inflamație, permeabilitate, aderență celulară și răspuns microvascular modificat [14-16]. Rolul obezității în CMD rămâne prost înțeles atât din punct de vedere de bază, cât și din punct de vedere clinic. Obezitatea prezintă o inflamație vasculară cronică, de grad scăzut, cauzată de infiltrarea macrofagelor, niveluri crescute de adipokine proinflamatorii (leptină, rezistină) și niveluri de citokine (IL-6, TNF alfa) și niveluri reduse de adiponectină protectoare [2]. În practica clinică există limitări pentru vizualizarea morfologică și funcțională a microcirculației coronare in vivo cu metode standard de diagnostic [16, 17].

2. Aspect de bază

2.1. Asocierea obezității cu funcția microvasculară coronariană

Deși obezitatea poate afecta inima prin dezvoltarea altor factori de risc, cum ar fi dislipidemia, intoleranța la glucoză, rezistența la insulină și stările proinflamatorii și/sau protrombotice și prin diferite mecanisme potențiale nerecunoscute, efectul obezității asupra funcției vasculare în vasculara coronariană patul trebuie luat în considerare ca un factor patogenetic cheie (dar insuficient înțeles) [18]. Obezitatea duce la rezistență la insulină, stres oxidativ vascular, disponibilitate redusă de oxid nitric vascular, disfuncție endotelială și disfuncție vasomotorie a microcirculației coronare, contribuind la modificarea reglării perfuziei tisulare și predispunând pacienții la ischemie miocardică [18-20].

2.2. Mecanisme potențiale în modificările funcției microvasculare coronare
2.3. Influența țesutului adipos epicardic asupra microcirculației coronare

Există un echilibru între rolurile fiziologice ale EAT, inclusiv proprietățile cardioprotectoare biochimice, mecanice și termogene, și potențialele condiții patologice atunci când EAT poate afecta local inima și arterele coronare prin secreția vasocrină sau paracrină a citokinelor proinflamatorii [38]. EAT poate, prin semnalizarea celulară, să inducă și modificări ale miocardului subiacent, contribuind la patogeneza bolilor cardiovasculare [39]. Reprezintă adevăratul depozit de grăsime viscerală din jurul inimii, constituind aproximativ 20% din greutatea ventriculară totală a inimii umane, acoperind în același timp 80% din suprafața inimii și producând diverse molecule bioactive [39]. O serie de factori adipocitari proinflamatori și proaterogeni (inclusiv TNF-α, IL-6, IL-1β, MCP-1, PAI-1, factorul de creștere a nervilor, rezistină, leptină și visfatină) de la EAT s-au dovedit a participa la diferitele etape ale aterogenezei (variind de la disfuncția endotelială la destabilizarea și ruptura plăcii) [39]. Scăderea nivelului seric al adiponectinei a fost, de asemenea, asociată cu reducerea rezervei de flux coronarian la subiecții umani de sex feminin cu artere coronare epicardice normale [40].

3. Aspect clinic

Factorii de risc cardiometabolici convenționali, cum ar fi hipertensiunea, dislipidemia și diabetul zaharat de tip II, împreună cu tipul de obezitate viscerală fac ca fiecare pacient să prezinte un profil de risc cardiometabolic unic pentru CAD sau CMD [1, 12, 41]. Toate componentele sindromului metabolic pot afecta în mod individual funcțiile endoteliale [1]. Severitatea bolii nu se corelează neapărat cu factorii de risc [13, 42, 43], dar este progresivă odată cu îmbătrânirea [1]. Problemele deschise includ incertitudinea corelației dintre gradul și distribuția modificărilor microveselor cu nivelul și numărul factorilor de risc și durata acestora. Profilul de risc al pacienților cu CMD este similar cu cel al pacienților cu CAD obstructiv [44] și nu este clar de ce unii dintre aceștia dezvoltă CAD epicardic aterosclerotic și alții CMD [12]. De asemenea, anomalia poate să nu implice toate microvasele coronare ale unei ramuri coronare majore [45].

Creșterea masei corporale necesită un debit cardiac mai mare și un volum intravascular extins pentru modificări metabolice crescute care duc la hipertrofie ventriculară stângă (VS) ca mecanism adaptativ timpuriu. Volumul EAT se corelează direct cu masa VS care este asociată cu funcția microcirculatorie coronariană [37]. Pentru adaptarea cardiacă la obezitate, modificările microcirculației coronare care asigură un flux sanguin adecvat pentru nevoile metabolice crescute în obezitate sunt cruciale [14], dar posibilitățile de adaptare ale microvaselelor sunt în mare parte necunoscute [2], precum și mecanismele celulare care modifică perfuzia miocardică, reglează diametrul arteriolar și reglați fluxul sanguin [16, 46]. Microcirculația coronariană în starea miocardică bazală la indivizii obezi nu este compromisă, dar, cu modificări hemodinamice și metabolice crescute, perturbarea poate deveni manifestă, după cum au raportat Koller și colegii săi [1]. Susținând cele de mai sus este faptul că rezistența arterelor crește odată cu scăderea diametrului arteriolelor în condiții fiziologice, care este modificată suplimentar la obezitate [27].

Anatomia coronariană și fluxul sanguin miocardic sunt factori determinanți majori pentru simptomele clinice [7]. Condițiile fiziologice ale inimii se caracterizează prin suprimarea vasoconstricției alfa adrenergice în inimă de factori miogeni, endoteliali sau metabolici, după cum au raportat Crea și colab. [47].

Martin și colab. a arătat că genul are un impact important; la femeile obeze aflate în postmenopauză fluxul sanguin miocardic corelat negativ cu raportul talie la șold [25], dar Peterson și colab. au arătat că femeile obeze în premenopauză au prezentat un flux sanguin miocardic mai mare și nu au existat diferențe la bărbați între grupurile slabe și obeze [48]. Este încă o chestiune de dezbatere dacă genul are cu adevărat un impact asupra reglementării coronariene. Webb și colab. a raportat că perfuzia intracoronară de testosteron poate induce dilatarea arterei coronare [49], în timp ce studiile ONTARGET și TRANSCEND au raportat că diferența de sex în riscul cardiovascular nu a arătat nicio dependență clară de vârstă și că menopauza naturală este un factor de risc asociat pentru cardiopatia ischemică [50] . Deși rezultatele cercetării sunt ambigue, se poate concluziona că obezitatea în repausul miocardic nu compromite microcirculația miocardică, dar în necesități crescute poate fi prezentă disfuncție [14]. Îmbătrânirea ar putea prezenta un factor de risc suplimentar pentru bolile microvasculare [1], unde fibroza joacă un rol important.

CMD poate fi clasificat în funcție de mecanismele fiziopatologice prin (a) absența CAD obstructive și a bolii miocardice, (b) prezența bolilor miocardice, (c) prezența CAD și (d) fiind cauzată de recanalizarea coronariană [15] . Potrivit lui Lanza, din punct de vedere clinic, poate fi împărțit în (a) o formă stabilă/cronică cu prognostic bun, dar cu posibilă progresie a simptomelor, reducerea calității vieții și remodelare cronică a miocardului și (b) o acută/formă instabilă în care prognosticul poate fi mai rău decât se credea anterior cu risc crescut de infarct miocardic/deces [2, 13]. CMD este asociată cu disfuncția contractilă sistolică și diastolică a ventriculului stâng la om și modele animale [51]. Rubinshtain a raportat că CMD este asociată cu un eveniment anual cu o rată adversă majoră de 2,5%, care include deces, infarct miocardic non-fatal, accident vascular cerebral non-fatal și insuficiență cardiacă congestivă [52].

Conform rapoartelor anterioare, există o serie de metode de diagnostic cu posibile aplicații clinice, dar cele mai multe dintre ele nu îndeplinesc toți parametrii necesari pentru o utilizare clinică simplă, fără riscuri și obiectivă. Starea funcțională a microcirculației coronariene poate fi evaluată prin testarea răspunsurilor vasculare dependente de endoteliu și independente de endoteliu [53]. PET permite starea funcțională a microcirculației coronare și a efectului tratamentului [54]. Rezerva de flux coronarian măsurată prin ecocardiografie Dopster transtoracică este utilizată pe scară largă, dar nu poate distinge între rezistența epicardică și rezistența microvasculară [16].

Opțiunile de tratament ale disfuncției vasculare legate de obezitate sunt limitate; cea mai importantă este schimbarea stilului de viață cu activitate aerobă, nutriție adecvată și pierderea în greutate, precum și nefumatul [16]. O țintă centrală a farmacoterapiei este normalizarea structurii și funcției coronariene microvasculare modificate cu medicamente care afectează funcția microvasculară (inhibitori ECA, statine, metformină, inhibitor de xantină oxidază și terapie de substituție hormonală), terapia antianginală (beta-blocante; blocante ale canalelor de calciu; și nitrați, trimetazidină, ivabradină și ranolazină), medicamente și proceduri cu efect asupra receptorilor de durere (derivați de xantină, imipramină și stimularea măduvei spinării) [42, 55]. Țintele viitoare pentru tratamentul CMD (cu/fără obezitate) sunt mecanisme celulare care reglează eliberarea diferitelor adipokine și citokine din țesutul adipos [2], antagoniști ai receptorilor endotelinei [56], agenți care cresc NO [57], stimularea miocardului angiogeneza și colateralizarea [16]. În prezent, nu există un agent farmacologic specific cu efect antiinflamator asupra inflamației țesuturilor cronice, care este rezultatul producției de adipocitokine [58].

4. Concluzie

Obezitatea este un component important al unei game întregi de factori de risc pentru CMD, în care rolul său este multiplu: (a) are un rol independent ca grup de adipokine și citokine cu efecte proinflamatorii, (b) face parte din etiologia cascadă de dezvoltare a hipertensiunii cu supraîncărcare de volum și hipertrofie a cardiomiocitelor și (c) este o cauză a dezvoltării diabetului zaharat de tip II cu hiperinsulinemie și rezistență la insulină (Figura 1). Efectele obezității asupra reactivității vasculare, remodelării sau angiogenezei nu sunt încă pe deplin explicate, dar rolul adipocitelor și adipocitokinelor nu poate fi exclus. Există anumite întrebări fără răspuns, cum ar fi impactul duratei adipozității, tipul și gradul de obezitate, activitatea metabolică a țesutului adipos, microcirculația țesutului adipos și efectul țesutului adipos epicardic și intramiocardic asupra microcirculației coronare. Sunt necesare investigații suplimentare cu abordări atât de bază, cât și clinice ale microcirculației coronariene.