Abha Majumdar

Departamentele de obstetrică și ginecologie, spitalul Sir Ganga Ram și spitalul Sir Ganga Ram Kolmet, New Delhi, India

Nisha Sharma Mangal

Departamentele de obstetrică și ginecologie, spitalul Sir Ganga Ram și spitalul Sir Ganga Ram Kolmet, New Delhi, India

Abstract

INTRODUCERE

Prolactina (PRL) joacă un rol central într-o varietate de funcții de reproducere. Inițial, chiar dacă acest hormon a fost recunoscut în legătură cu alăptarea la femei, în ultimul timp un interes imens s-a concentrat asupra prolactinei în ceea ce privește efectul său asupra reproducerii. Hiperprolactinemia este o afecțiune a nivelurilor crescute de prolactină din sânge care ar putea fi de origine fiziologică, patologică sau idiopatică. Nivelurile crescute de prolactină în mod similar pot fi asociate cu manifestări clinice severe pe o parte a spectrului sau pot fi complet asimptomatice pe cealaltă parte.

Spre deosebire de alți hormoni tropici secretați de glanda pituitară anterioară, secreția de prolactină este controlată în primul rând prin inhibarea hipotalamusului și nu este supusă feedbackului negativ direct sau indirect de către hormonii periferici. Exercită autoinhibiția printr-un flux de contracurent în sistemul portal hipofizar hipofizar care inițiază secreția de dopamină hipotalamică, precum și provoacă inhibarea secreției pulsatile a hormonului de eliberare a gonadotropinei (GnRH). Acest lucru modulează negativ secreția hormonilor hipofizari responsabili de funcția gonadică.

PREVALENȚA

Este o tulburare endocrină frecventă a axului hipotalamo-hipofizar. Apare mai frecvent la femei. Prevalența hiperprolactinemiei variază de la 0,4% la o populație adultă neselectată până la 9-17% la femeile cu boli de reproducere. Prevalența sa s-a dovedit a fi de 5% într-o clinică de planificare familială, de 9% la femeile cu amenoree cu debut la adulți și de 17% la femeile cu sindromul ovarului polichistic. [1]

MOLECULA PROLACTINĂ

Prolactina este un hormon polipeptidic de 23 kDa (198 aminoacizi) sintetizat în celulele lactotrofe ale glandei pituitare anterioare. Secreția sa este pulsabilă și crește odată cu somnul, stresul, ingestia de alimente, sarcina, stimularea peretelui toracic și traumele.

ACȚIUNEA BIOLOGICĂ

Principala acțiune biologică a prolactinei este inducerea și menținerea lactației. Cu toate acestea, exercită și efecte metabolice, participă la dezvoltarea mamară reproductivă [8] și stimulează reacția imunitară. [9] Toate aceste efecte ale prolactinei se datorează faptului că se leagă de receptori specifici din gonade, celule limfoide și ficat. [10]

Nivelul efectiv al prolactinei serice este rezultatul unui echilibru complex între stimulii pozitivi și negativi provenind atât din mediile externe, cât și din cele endogene. O mulțime de mediatori de origine centrală, hipofizară și periferică participă la reglarea secreției de prolactină printr-un efect direct sau indirect asupra celulelor lactotrofe. [2]

Secreția de prolactină este sub dublă reglare de către hormonii hipotalamici. Semnalul predominant este controlul inhibitor tonic al dopaminei hipotalamice care traversează sistemul venos portal pentru a acționa asupra receptorilor lactotrofi D2 hipofizari. Alți factori inhibitori ai prolactinei includ acidul gamma amino butiric (GABA), somatostatina, acetilcolina și norepinefrina. Al doilea semnal este un stimulator furnizat de peptidele hipotalamice, hormonul care eliberează tirotropina (TRH), peptida intestinală vasoactivă (VIP), factorul de creștere epidermică (EGF) și antagoniștii receptorilor dopaminei. Serotonina mediază fiziologic creșterile nocturne și crește prolactina indusă de alăptare și este un modulator puternic al secreției de prolactină. Histamina are un efect predominant stimulator datorită inhibării sistemului dopaminergic.

Estrogenul stimulează proliferarea celulelor lactotrofe hipofizare, în special în timpul sarcinii. Cu toate acestea, alăptarea este inhibată de nivelurile ridicate de estrogen și progesteron în timpul sarcinii. Declinul rapid al estrogenului și progesteronului în perioada postpartum permite începerea lactației. În timpul alăptării și alăptării, ovulația poate fi suprimată din cauza suprimării gonadotropinelor de către prolactină, dar poate relua înainte de reluarea menstruației.

ETIOLOGIE

Hiperprolactinemia poate fi fiziologică sau patologică. Unele dintre cauzele comune sunt enumerate în Figura 1 .

acest lucru

Etiologia hiperprolactinemiei [11]

Hiperprolactinemia fiziologică este de obicei ușoară sau moderată. În timpul sarcinii normale, prolactina serică crește progresiv la aproximativ 200-500 ng/ml. Multe medicamente obișnuite provoacă hiperprolactinemie, de obicei cu niveluri de prolactină mai mici de 100 ng/ml.

Hiperprolactinemia patologică poate fi cauzată atât de boala hipotalamo-hipofizară (prolactinoame), cât și de boala nehipotalamo-hipofizară.

Prolactinoamele reprezintă 25-30% din tumorile hipofizare funcționale și sunt cea mai frecventă cauză a hiperprolactinemiei cronice. [12] Prolactinoamele sunt împărțite în două grupe: (1) microadenoame (mai mici de 10 mm) care sunt mai frecvente la femeile premenopauzale și (2) macroadenoame (10 mm sau mai mari) care sunt mai frecvente la bărbați și la femeile aflate în postmenopauză. Nivelurile crescute de prolactină pot fi, de asemenea, cauzate de adenoamele hipofizare care secretă hormonul prolactinei. Leziunile care afectează hipotalamusul și tulpina hipofizară, cum ar fi adenoamele, glioamele și craniofaringioamele nefuncționale, duc, de asemenea, la creșterea prolactinei. [13]

Aproximativ 40% dintre pacienții cu hipotiroidism primar, 30% dintre pacienții cu insuficiență renală cronică și până la 80% dintre pacienții cu hemodializă au o creștere ușoară a nivelurilor de prolactină. Mulți pacienți cu acromegalie au prolactină secretată cu hormon de creștere.

PREZENTARE CLINICĂ

Consecința fiziologică predominantă a hiperprolactinemiei este hipogonadismul hipogonadotrop (HH) care se datorează suprimării GnRH pulsatil. Manifestările clinice ale afecțiunilor variază semnificativ în funcție de vârsta și sexul pacientului și de amploarea excesului de prolactină. Prezentarea clinică la femei este mai evidentă și apare mai devreme decât la bărbați. Femeile pot prezenta simptome de oligomenoree, amenoree, galactoree, scăderea libidoului, infertilitate și scăderea masei osoase.

Este demn de remarcat faptul că multe femei în premenopauză cu hiperprolactinemie nu au galactoree, iar multe cu galactoree nu au hiperprolactinemie. Acest lucru se datorează faptului că galactoreea necesită o amorsare adecvată estrogenică sau progesteronică a sânului. În schimb, galactoreea izolată cu niveluri normale de prolactină apare datorită sensibilității crescute a sânului la stimulul lactotrofic. [14,15,16] Astfel, galactoreea este foarte neobișnuită la femeile aflate în postmenopauză. Aproximativ 3-10% dintre femeile cu SOP au o hiperprolactinemie modestă coexistentă. [17]

Hipoestrogenismul prelungit secundar hiperprolactinemiei poate duce la osteopenie. [18] Densitatea minerală osoasă spinală (DMO) a scăzut cu aproximativ 25% la astfel de femei și nu este neapărat restabilită odată cu normalizarea nivelurilor de prolactină. [19] Femeile cu hiperprolactinemie și menstruație normală au DMO normală. [20,21] Femeile hiperprolactinemice pot prezenta semne de hiperandrogenism cronic, cum ar fi hirsutismul și acneea, posibil datorită creșterii secreției de dehidroepiandrosteron sulfat din suprarenale [22], precum și a hormonului sexual redus. legând globulina ducând la niveluri ridicate de testosteron liber.

Bărbații cu hiperprolactinemie pot prezenta disfuncții erectile, scăderea libidoului, infertilitate, ginecomastie, scăderea masei osoase, dar rareori galactoree. De-a lungul timpului, pacientul poate avea o energie scăzută, o masă musculară redusă și un risc crescut de osteopenie. [23]

Macroprolactinoamele sunt de obicei prezente cu simptome neurologice cauzate de efectele de masă ale tumorii. Simptomele includ dureri de cap, pierderi de câmp vizual, neuropatii craniene, hipopituitarism, convulsii și rinoree cu lichid cefalorahidian. [23]

EVALUARE DIAGNOSTICĂ

Prezentare generală a diagnosticului și gestionării hiperprolactinemiei

MANAGEMENT

În scopuri de management, hiperprolatinemicele pot fi împărțite în general în trei grupuri [Figura 3].

Managementul hiperprolactnemiei pe baza etiologiei

Grupa 1

Agonistul dopaminei este elementul principal al tratamentului dacă se dorește fertilitatea sau există simptome de privare de estrogen sau galactoree.

Hiperprolactinemia idiopatică

Bromocriptina este prima opțiune pentru această afecțiune și a fost folosită acum pentru cea mai lungă perioadă de timp. Cel mai bun mod este să-l administrați, deoarece terapia continuă și nivelul de prolactină se reduc în aproximativ o săptămână; ovulația și menstruația se reiau în 4-8 săptămâni. Evaluarea săptămânală a progesteronului este cea mai populară metodă de confirmare a reluării funcției ovulatorii la femeile oligo sau amenorice. Ratele de ovulație obținute numai prin terapia medicală cu agonist de dopamină sunt de aproximativ 80-90% dacă hiperprolactinemia este singura cauză a anovulației. La celelalte femei, se poate adăuga stimularea exogenă a gonadotropinei împreună cu agonistul dopaminei pentru a obține ovulația.

Microadenom cu hiperprolactinemie

Managementul medical poate fi întreprins pentru o perioadă cuprinsă între 18 luni și 6 sau mai mulți ani. Extinderea tumorii poate apărea în timpul sarcinii în mai puțin de 2% din cazuri. Nu este necesar niciun tratament în tumorile asimptomatice și cu creștere foarte lentă care nu metastazează. Urmărirea este obligatorie cu estimarea anuală a nivelurilor de prolactină, RMN și câmpuri vizuale. Cu toate acestea, terapia de substituție hormonală (HRT) pentru completarea deficitului de estrogen trebuie administrată tuturor pacienților cu amenoree.

Agoniștii de dopamină sunt în uz clinic de mulți ani și rămân piatra de temelie pentru terapia prolactinoamelor. [27,28] Toate (cu excepția chinagolidei) sunt alcaloizi de ergot. Inițial, s-a crezut că pacienții ar avea nevoie de terapie pe tot parcursul vieții cu dopamină, dar utilizarea curentă a evoluat într-un proces dinamic în funcție de cerința pacientului. Cei mai frecvent utilizați agoniști ai dopaminei sunt bromocriptina și cabergolina. Altele sunt lisuridă, pergolidă, chinagolidă, terguridă și metergolină. Pacienții care sunt intoleranți sau nu răspund la un agent se pot descurca bine cu altul.

Efectele secundare asociate cu aceste medicamente sunt greață, vărsături, cefalee, constipație, amețeli, leșin, depresie, hipotensiune posturală, vasospasm digital și înfundare nazală. Aceste simptome apar cel mai probabil la inițierea tratamentului sau la creșterea dozei. Un efect secundar rar, dar notabil, este simptomele neuropsihiatrice care se prezintă ca halucinații auditive, iluzie și modificări ale dispoziției. Acest lucru se poate datora hidrolizei părții acidului lizergic al moleculei. Se rezolvă rapid cu întreruperea tratamentului. [29] Preocupările anterioare cu privire la bolile cardiace valvulare [30,31] cu utilizarea acestor agenți au fost în mare parte respinse de rapoarte mai recente. [32,33]

Bromocriptina este un derivat al acidului lisergic cu un substitut de brom în poziția 2. [34] Este un agonist puternic al dopaminei care se leagă de receptorul dopaminei și inhibă direct secreția PRL. Scade sinteza prolactinei, sinteza ADN-ului, multiplicarea celulelor și dimensiunea generală a prolactinomului. Are un timp de înjumătățire scurt și, prin urmare, necesită administrare de două ori pe zi pentru a menține suprimarea optimă a nivelurilor de prolactină. Intoleranța la bromocriptină este frecventă și este principala indicație a utilizării unui medicament alternativ. Toleranța este mai bună atunci când se începe cu cea mai mică doză posibilă de 1,25 mg/zi după cină și se mărește doza treptat cu 1,25 mg în fiecare săptămână până când nivelurile de prolactină sunt normale sau se atinge o doză de 2,5 mg de două ori pe zi, care este eficientă în 66% din cazuri [14] Cu toate acestea, se poate începe cu doza de 7,5 mg/zi pentru a economisi timp și 90% vor răspunde.

O altă alternativă la administrarea orală este utilizarea vaginală a aceluiași medicament care este bine tolerată. Absorbția vaginală este aproape completă și evitarea metabolizării ficatului la prima trecere permite o dozare terapeutică mai mică. [35] De asemenea, este disponibil într-o formă cu acțiune îndelungată (depozit-bromocriptină) pentru injecție intramusculară și o formă orală cu eliberare lentă. [36,37] Bromocriptina are rezultate bune de tratament, dar problema este că prolactina revine la niveluri crescute la 75% dintre pacienți după întreruperea tratamentului și nu există nicio evaluare clinică sau de laborator care să prezică acei pacienți care vor avea un rezultat benefic pe termen lung. [38]

Cabergolina are multe caracteristici și efecte adverse ale bromocriptinei, dar are un timp de înjumătățire foarte lung care permite dozarea săptămânală. Acest lucru este mai eficient în suprimarea prolactinei și reducerea dimensiunii tumorii. [39] Rata scăzută a efectelor secundare și doza săptămânală fac din cabergolină o alegere mai bună pentru tratamentul inițial. Poate fi administrat și vaginal dacă greața apare atunci când este administrată pe cale orală. [40] O doză de 0,25 mg de două ori pe săptămână este de obicei adecvată pentru hiperprolactinemie. Doza maximă care poate fi administrată este de 1 mg de două ori pe săptămână.

Deși s-a constatat că ambele medicamente sunt sigure în timpul sarcinii, numărul de rapoarte care studiază bromocriptina în timpul sarcinii depășește cu mult cel al cabergolinei.

Kisspeptina, atunci când este administrată exogen, are capacitatea de a inversa efectele hipogonadotrope ale hiperprolactinemiei și poate restabili secreția pulsatilă de LH. [41] Tratamentul cu kisspeptină sau agoniști ai kisspeptinei are implicații terapeutice potențiale în restabilirea fertilității în viitor.

Grupa 2

Macroadenom cu hiperprolactinemie

Scopul tratamentului este reducerea masei tumorale, împreună cu corectarea consecințelor biochimice ale excesului hormonal, inclusiv restaurarea fertilității, prevenirea pierderii osoase și suprimarea galactoreei. [42]

Agoniștii de dopamină sunt prima linie de tratament cu intervenție chirurgicală și radioterapie rezervată pacienților refractari și intoleranți la medicație. [43] Macroprolactinoamele regresează cu medicamente, dar răspunsul este variabil. Unele prezintă o contracție promptă cu doze mici, în timp ce altele pot necesita tratament prelungit cu doze mai mari. Reducerea dimensiunii tumorii poate avea loc în câteva zile până la săptămâni. [12,44]

Excizia microchirurgicală transsfenoidă transnasală a prolactinomului este o procedură directă și sigură. Este de obicei recomandat pentru tumorile foarte mari, cele cu extensie supraselară și frontală și insuficiența vizuală persistând după medicamente. Pe lângă riscurile chirurgicale obișnuite, hipopituitarismul este un efect potențial pe termen lung al intervenției chirurgicale și ar trebui discutat cu pacienții ca parte a procesului decizional. Din păcate, excizia este adesea incompletă și, prin urmare, recidiva apare chiar dacă nivelurile de prolactină sunt mai mici decât înainte. Nivelurile de prolactină trebuie repetate după 4 săptămâni de la începerea terapiei și apoi repetate numai după 3-6 luni, în funcție de inversarea simptomelor. Repetarea RMN se face după 6 luni de normalizare a nivelurilor de prolactină. Evaluarea ulterioară se face cu 6 niveluri lunare de prolactină. Scanarea trebuie repetată numai dacă simptomele reapar sau se agravează.

Există mai multe explicații posibile pentru recurența sau persistența hiperprolactinemiei după intervenția chirurgicală, așa cum sunt enumerate mai jos:

Tumora poate avea origine multifocală

Rezecția completă este dificilă, deoarece tumora care produce prolactină arată ca hipofiza normală din jur

Poate exista o anomalie continuă a hipotalamusului, determinând stimularea cronică a lactotrofelor. Acest lucru poate duce la hiperplazie recurentă. Cu toate acestea, studiile de biologie moleculară indică faptul că tumorile hipofizare sunt de origine monoclonală. [45]

Radioterapia externă este rezervată doar tumorii reziduale la pacienții care au suferit o intervenție chirurgicală și întreaga tumoră nu este eliminată. Are un beneficiu foarte limitat în tratamentul acestor tumori, deoarece răspunsul este de obicei destul de modest și întârziat. [46] Pacienții trebuie avertizați că un astfel de tratament prezintă un risc de a dezvolta hipopituitarism. Bromocriptina a fost utilizată în eșecul chirurgical sau în eșecurile chirurgicale și radiologice combinate.

Grupa 3

Aproximativ 40% dintre pacienții cu hipotiroidism primar au o creștere ușoară a nivelurilor PRL care pot fi normalizate prin înlocuirea hormonului tiroidian. [11] Medicamentele care pot provoca hiperprolactinemie trebuie întrerupte timp de 48-72 de ore dacă este sigur să se facă acest lucru și se repetă nivelul seric al prolactinei. Uneori, agentul cauzal este esențial pentru sănătatea pacientului (de exemplu, un agent psihotrop), dar poate provoca hipogonadism simptomatic. La acești pacienți, tratamentul cu un agonist de dopamină trebuie evitat, deoarece ar putea compromite eficacitatea medicamentului psihotrop și pacientul ar trebui pur și simplu tratat cu înlocuirea steroizilor sexuali.

Aproximativ 30% dintre pacienții cu insuficiență renală cronică și până la 80% dintre pacienții tratați cu hemodializă au crescut nivelul de prolactină. Acest lucru se datorează probabil fie clearance-ului scăzut, fie creșterii producției de prolactină ca urmare a reglării hipotalamice dezordonate a secreției de prolactină. Corectarea insuficienței renale prin transplant are ca rezultat niveluri normale de PRL.

CONCLUZIE

Ca clinicieni ai reproducerii, este important ca relevanța patologică a hiperprolactinemiei să fie stabilită înainte de a începe tratamentul pentru această tulburare endocrinologică. Majoritatea cazurilor de hiperprolactinemie adevărată sunt asociate cu amenoree sau privarea de hormoni la femeile aflate în premenopauză și pot fi tratate prin agonist de dopamină sau, respectiv, prin terapie de substituție hormonală.

Note de subsol

Sursa de asistență: Nil

Conflict de interese: Niciunul nu a declarat.