EL Sullivan

1 Division of Neuroscience, Oregon National Primate Research Center (ONPRC), Oregon Health and Science University, Beaverton, Oregon, SUA

imprimarea

KL Grove

1 Division of Neuroscience, Oregon National Primate Research Center (ONPRC), Oregon Health and Science University, Beaverton, Oregon, SUA

Abstract

Dovezi în creștere indică faptul că programarea metabolică timpurie contribuie la creșterea ratelor de obezitate la copii și adulți. Imprimarea metabolică este implicată în stabilirea unui set de puncte pentru răspunsurile fiziologice și metabolice la vârsta adultă. Dovezile din studiile epidemiologice și modelele pe animale indică faptul că sănătatea mamei și starea nutrițională în timpul gestației și alăptării au efecte pe termen lung asupra sistemelor centrale și periferice care reglează echilibrul energetic la descendenții în curs de dezvoltare. Nutriția perinatală are, de asemenea, un impact asupra susceptibilității la apariția tulburărilor metabolice și joacă un rol în programarea punctelor stabilite pentru greutatea corporală. Stările privind starea și starea de sănătate a mamei care sunt implicate în predispoziția descendenților către un risc crescut de a dezvolta obezitate includ supranutriția maternă, diabetul și subnutriția. Acest capitol discută dovezile din studiile epidemiologice și modelele pe animale că fiecare dintre aceste stări de stare maternă a energiei are ca rezultat imprimarea metabolică a obezității la descendenți. De asemenea, vor fi discutați potențialii mediatori moleculari ai amprentării metabolice a obezității în funcție de starea energiei materne, inclusiv glucoză, insulină, leptină, citokine inflamatorii și mecanisme epigenetice.

INTRODUCERE

Obezitate epidemie

Prevalența crescândă a obezității are implicații mari pentru sănătatea populației umane, deoarece obezitatea crește riscul de a dezvolta o serie de boli grave (1). Incidența crescândă a obezității se datorează nu numai schimbărilor de mediu, cum ar fi disponibilitatea crescută a alimentelor cu densitate ridicată și nevoia scăzută de efort fizic, dar dovezile crescânde la om și la modelele animale indică faptul că evenimentele de programare timpurie joacă un rol important. Sănătatea mamei și starea nutrițională în timpul gestației și alăptării au efecte pe termen lung asupra sistemelor centrale și periferice care reglează echilibrul energetic la descendenți.

Imprimare metabolică

SUBNEUTRICAȚIA MATERNĂ

Dovezi din studiile epidemiologice

Modele animale de subnutriție maternă

Modelele de rozătoare au multe avantaje, cum ar fi gestația scurtă și capacitatea de a manipula genetică. Cu toate acestea, perioadele critice pentru dezvoltarea sistemelor de reglare a echilibrului energetic sunt diferite între rozătoare și oameni. La rozătoare, căile neuronale care reglementează echilibrul energetic sunt imature la naștere și nu sunt pe deplin dezvoltate până la a treia săptămână postnatală (șoareci) (14). În contrast, la om, primatele neumane, porcii și oile se dezvoltă în principal în circuitele de hrănire hipotalamică prenatală (15). Astfel, modelele de subnutriție maternă în care dezvoltarea reglementării echilibrului energetic are loc prenatal sunt deosebit de relevante. Nathanielsz și colegii săi au dezvoltat un model de subnutriție maternă neuman al primatelor, în care femeile însărcinate sunt hrănite cu 70% din consumul ad libitum de la gestație timpurie până la jumătatea anului (16). În acest model, mamele subnutrite au descendenți fetali cu greutate corporală normală, dar au scăzut circumferința șoldului și perturbări în dezvoltarea rinichilor și a ficatului (16). Studiile viitoare care examinează fenotipul descendenților juvenili și adulți sunt esențiale pentru înțelegerea efectelor subnutriției materne asupra susceptibilității obezității la primate.

SUPRAUTRAȚIA MATERNĂ

Dovezi din studiile epidemiologice

Pe măsură ce omul modern se confruntă cu un mediu în care raritatea alimentelor este rară și alimentele cu densitate energetică sunt ușor disponibile, cea mai comună perturbare a stării nutriționale materne în țările dezvoltate este obezitatea maternă și supranutriția. În prezent, peste o treime dintre femeile americane însărcinate sunt obeze (17) și majoritatea consumă o cantitate excesivă de alimente și grăsimi (18). Studiile epidemiologice arată că obezitatea maternă crește incidența obezității și a sindromului metabolic la copii (19). Efectul obezității materne asupra susceptibilității descendenților la obezitate este independent de diabetul gestațional, deoarece femeile obeze cu glicemie normală au copii mai grei cu adipozitate crescută (20). Este clar că greutatea mai mare la naștere și creșterea în greutate în timpul vieții postnatale timpurii crește foarte mult riscul de a deveni un adult obez (19). Mai multe modele animale sunt folosite pentru a studia efectele supranutriției în timpul gestației și a perioadei postnatale timpurii asupra descendenților în curs de dezvoltare.

Modele animale de supraalimentare maternă

Promovarea obezității prin hrănirea animalelor cu HFD este un model comun de supranutriție maternă. Interpretarea acestor studii este complicată, deoarece durata expunerii (acută vs. cronică) și compoziția dietelor variază de la un studiu la altul. La înțărcare, puii de la șobolani hrăniți cu HFD în timpul sarcinii și alăptării sunt mai grei, mai grași, hiperglicemici și au un conținut crescut de lipide hepatice decât puii de la mamele martor (21). Într-un model de șoarece de supranutriție maternă cronică, descendenții sunt hiperfagi, au locomoție redusă și adipozitate crescută (22). Un alt grup a demonstrat că șobolanii hrănesc cu o dietă procesată extrem de gustabilă, în timpul gestației, alăptării și/sau după înțărcare devin mai grele și prezintă o preferință crescută pentru alimentele grase, zaharoase și sărate (23). Deși majoritatea studiilor constată că descendenții mamelor hrănite cu HFD sunt supraponderali, mai multe studii raportează că consumul matern de HFD produce descendenți mai ușori, potențial din cauza alăptării afectate la mamele obeze (24). Diferențele în durata consumului de HFD (adică cronic sau numai în timpul gestației și alăptării) și a compoziției acizilor grași din diete sunt ipotezate pentru a explica diferențele în fenotipul descendenților (24).

Consecințele obezității materne și ale consumului de HFD asupra reglementării echilibrului energetic al descendenților sunt examinate într-un model de primate neumane de către grupul nostru. În mod surprinzător, descendenții fetali de la mamele hrănite cu HFD, indiferent dacă sunt obezi cu rezistență severă la insulină sau slabi cu sensibilitate normală la insulină, prezintă semne de lipotoxicitate severă. Descendenții juvenili (cu vârsta de 6 luni) de la mamele hrănite cu HFD au fost mai grei și au adipozitate crescută, niveluri de leptină și prezintă semne de boală a ficatului gras (28). Sugerând că la primate, ca și la modelele de rozătoare, supranutriția maternă predispune descendenții la obezitate cu debut precoce și tulburări metabolice.

Efectele supranutriției precoce postnatale au fost examinate într-o varietate de modele animale. Starea nutrițională a babuinilor sugari a fost manipulată hrănindu-le cu o formulă cu densitate calorică variabilă. Babuini tineri adulți supraalimentați, deoarece sugarii erau mai grei și aveau adipozitate crescută decât femelele hrănite cu control. La babuini masculi, supraalimentarea înainte de înțărcare a crescut adipozitatea, dar nu a afectat greutatea corporală (29). Supraalimentarea postnatală este examinată la rozătoare prin ajustarea numărului de pui pe așternut pentru a crea un grup de mame cu așternuturi mici, unde puii primesc nutriție crescută și un grup cu puieturi mari, unde puilor primesc nutriție redusă. Această paradigmă a condus la o serie de descoperiri interesante. Hrănirea excesivă în timpul alăptării are efecte pe termen lung asupra reglării echilibrului energetic, deoarece șobolanii adulți crescuți în puieturi mici au greutate corporală crescută, adipozitate (30), rezistență la leptină (31) și anomalii ale sensibilității neuronilor hipotalamici la mai multe semnale neuropeptidice și nutritive (32 ). Grupul nostru a arătat că descendenții supraalimentați sunt hipersensibili la HFD la vârsta adultă, ducând la creșterea în greutate accelerată și tulburări metabolice. Acest lucru pare a fi cel puțin parțial datorat defectelor pe termen lung ale sensibilității hipotalamice la leptină [Glavas și colab. 2009].

Diabetul matern

Rezistența la insulină și leptină asociată cu sarcina crește susceptibilitatea femeilor la dezvoltarea diabetului gestațional. Astfel, 3-14% din sarcini sunt complicate de diabetul gestațional (15). Studiile clinice indică faptul că mamele cu diabet au copii cu greutate crescută la naștere și riscul de a dezvolta obezitate infantilă și diabet zaharat (33). Tipul și severitatea diabetului matern influențează rezultatul descendenților. Obezitatea și toleranța la glucoză afectată sunt de 2-3 ori mai frecvente la descendenții de la mamele cu diabet zaharat decât descendenții de la mamele care au dezvoltat diabet gestațional (34). Diabetul matern afectează, de asemenea, descendenții în perioada postnatală, deoarece mamele diabetice au lapte matern cu niveluri crescute de insulină. Plagemann și colegii săi au constatat că sugarii hrăniți cu sân de mame diabetice au avut un risc mai mare de a dezvolta obezitate și afectează metabolismul glucozei decât sugarii de la mame diabetice hrănite cu lapte matern de la femei non-diabetice (35). Această constatare are implicații clinice importante și trebuie examinată în continuare, astfel încât mamele diabetice să poată fi sfătuite cu privire la sursa optimă de nutriție pentru sugarii lor.

Modele animale de diabet matern

Modelele animale de diabet matern oferă dovezi puternice că diabetul matern crește susceptibilitatea la obezitate și diabet (26, 36). Șobolanii femele care au făcut diabet în timpul sarcinii prin perfuzie continuă de glucoză produc descendenți de sex feminin cu intoleranță la glucoză și secreție de insulină afectată (37). De asemenea, hiperglicemia indusă de toxina streptozotocinei insulinei pancreasului la începutul sarcinii produce descendenți care sunt macrosomici la naștere și care au crescut în greutate în primele zece săptămâni de viață (38). Studiile care utilizează modele genetice ale diabetului spontan, cum ar fi șoarecii heterozigoți cu deficit de receptor de leptină, au constatat că descendenții femeilor ale mamelor cu diabet gestațional au crescut adipozitatea și rezistența la insulină (26).

Mecanisme moleculare care stau la baza amprentării metabolice

Este important să înțelegem mecanismele prin care amprentarea metabolică duce la un anumit fenotip și influențează susceptibilitatea la obezitate și boli metabolice. Mediatorii și căile de semnalizare care transmit semnale de la mamă pentru a programa fenotipul metabolic al descendenților în curs de dezvoltare nu sunt pe deplin elucidate. Sunt implicați hormoni precum leptina și insulina, nutrienți precum glucoza, acizii grași liberi și trigliceridele și citokinele inflamatorii.

Glucoza maternă traversează placenta și este transferată la făt. Cu toate acestea, deoarece insulina maternă nu poate traversa placenta (19), pancreasul fetal secretă insulină ca răspuns la glucoza maternă. Supranutriția maternă și diabetul produc hiperglicemie maternă care crește secreția de insulină fetală (39). Se presupune că hiperinsulinemia fetală este implicată în programarea diabetului și a obezității (40). Acest lucru este susținut de studii care arată că administrarea de insulină la șobolani în timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină produce descendenți obezi (3, 12). De asemenea, administrarea intrahipotalamică a insulinei la puii de șobolan în timpul dezvoltării proiecțiilor de la ARC la PVH determină creșterea greutății corporale, hiperinsulinemie, toleranță afectată la glucoză și susceptibilitate crescută la diabet (41). Deoarece insulina este un factor de creștere neuronală (40), hiperinsulinemia fetală poate provoca perturbări în dezvoltarea circuitelor de reglare a echilibrului energetic, crescând susceptibilitatea la obezitate și boli metabolice.

Leptina este, de asemenea, implicată în programarea obezității. Studiile efectuate la șoareci arată că leptina postnatală joacă un rol important în dezvoltarea conexiunilor neuronale hipotalamice (14). La om, leptina este crescută la obezitatea maternă și la diabet (42, 43) și redusă la copiii cu restricție de creștere intrauterină (44). Cu toate acestea, dovezile indică faptul că nivelurile de leptină nu cresc până la sfârșitul celui de-al treilea trimestru de gestație (44), după dezvoltarea hipotalamică. Studiile efectuate pe primate neumane raportează, de asemenea, că nivelurile de leptină fetală sunt scăzute până la nedetectabile în timpul etapelor importante de dezvoltare și nu cresc până târziu în al treilea trimestru (45). Astfel, deși este clar că leptina este un factor neurotrofic important la rozătoare, rolul său în speciile superioare rămâne neclar.

Citokinele inflamatorii sunt crescute la femeile însărcinate obeze (46) și s-a postulat a fi un potențial mediator al imprimării metabolice. Folosind un model de primate neumane, grupul nostru a constatat că fetuții de la mamele care consumă un HFD au citokine circulante și hipotalamice crescute. Deoarece studiile pe rozătoare arată că atât neuronii AGRP (47), cât și neuronii POMC (48) din ARC sunt afectați direct de citokine, se postulează că expunerea fetală la citokine crescute are un impact direct asupra dezvoltării neuronilor care reglementează echilibrul energetic.