Albert Do

1 Secțiunea Boli Digestive, Departamentul de Medicină Internă, Școala de Medicină Yale, New Haven CT,

hepatitei

Nancy S. Reau

2 Secția de Hepatologie, Centrul Medical al Universității Rush, Chicago IL,

Abstract

Abstract

Au fost făcute numeroase progrese în diagnosticul și tratamentul hepatitei virale. Rezumăm evoluțiile recente pentru hepatita virală, inclusiv direcțiile viitoare pentru cercetare și evoluțiile anticipate în viitorul viitor.

Abrevieri

Hepatita virală continuă să contribuie la povara bolilor hepatice din Statele Unite, provocând hepatită cronică, ciroză și boli decompensate, cancer la ficat și manifestări extrahepatice. Cu toate acestea, ultimul deceniu a cunoscut o mare schimbare în capacitatea noastră de a identifica, diagnostica și gestiona aceste boli, în special prin dezvoltarea terapiilor antivirale cu acțiune directă curativă (DAA) pentru infecția cu virusul hepatitei cronice C (VHC). . Au fost înregistrate numeroase progrese în dezvoltarea tratamentului și strategiile în virusul hepatitei cronice B (VHB) și virusul hepatitei D (HDV). Această revizuire își propune să rezume actualele strategii de epidemiologie și de gestionare disponibile pentru hepatita virală cronică, inclusiv direcțiile viitoare și domeniile în care este nevoie de lucrări suplimentare.

Hepatita C: de la Maladie cronică la vindecare robustă

Dintre hepatitidele virale, niciuna nu a văzut la fel de multă transformare în opțiunile disponibile de tratament farmacologic ca și pentru VHC cronică, care a fost privită anterior ca o infecție cronică cu rate de vindecare doar modeste (răspuns virologic susținut [SVR] până la 63%) cu interferon - terapii bazate. Cu toate acestea, acum a devenit o boală cu terapii multiple, bine tolerate, finite, cu rate de SVR mai mari de 95% în aproape toate caracteristicile pacientului și virale. Disponibilitatea unui astfel de tratament a modificat peisajul populațiilor de pacienți care pot primi tratament, precum și care pacienți ar trebui să aibă acces la aceste tratamente sigure și eficiente.

Schimbarea recomandărilor de epidemiologie și screening

Hepatita C rămâne una dintre cele mai răspândite boli hepatice cronice din Statele Unite și nu numai, dar populația infectată se îndreaptă către o populație mai tânără, fără tratament, fără ciroză. Seropozitivitatea la nivel mondial a anticorpilor anti-VHC estimată este de 100 de milioane de persoane, cu viremie în 71 de milioane. 2 Într-un studiu de prevalență al proiectului Global Burden of Disease, genotipul 1 al VHC a fost cel mai frecvent (46,2% din cazuri), deși alte genotipuri contribuie, de asemenea, cu o proporție mare a sarcinii bolii (genotipul 3: 30,1%; genotipul 2, 4 și 6: 22,8%, genotipul 5: 3 O meta-analiză a raportat o prevalență globală a VHC de 2,5%, variind de la 1,3% în America până la 2,9% în Africa.4 În Statele Unite, un studiu epidemiologic al examenului național de sănătate și nutriție Sondajul (NHANES) a relevat pozitivitatea serologică a anticorpilor la 1,7% (4,1 milioane) adulți, cu viremie observată la 1,0% (2,4 milioane) în 2013 până în 2016. 5 În 2017, Centrele pentru Controlul Bolilor au estimat 44.700 de cazuri noi de infecție acută cu VHC, cu aproximativ 2,8 milioane de persoane cu VHC cronic în Statele Unite

Evoluția principiilor de gestionare și a terapiilor pentru infecția cu virusul hepatitei cronice C

Înțelegerea noastră a populației eligibile pentru tratament s-a dezvoltat în tandem cu terapiile DAA și o definiție în evoluție a vindecării. Deși în anii anteriori a existat necesitatea definirii populațiilor sigure pentru tratamentele antivirale, recomandările actuale sugerează tratarea tuturor persoanelor diagnosticate cu infecție cu VHC, indiferent de riscul de reinfecție, stadiul fibrozei hepatice sau starea de tratament anterior. În plus, definiția SVR a fost scurtată pentru a fi absența viremiei la 12 săptămâni după finalizarea tratamentului, deoarece 99% dintre pacienții cu SVR12 s-au dovedit a avea un clearance viral persistent la 24 de săptămâni. 19 Această constatare a redus eterogenitatea obiectivelor tratamentului în studiile de tratament, în timp ce studiile anterioare au folosit 24 sau chiar 48 de săptămâni pentru a defini cura VHC.

Mai multe societăți au făcut recomandări pentru screeningul pacienților, inclusiv considerații pentru politicile specifice fiecărei țări, pentru a identifica populațiile pentru a efectua screening-ul (Tabelul (Tabelul 1). 1). Identificarea prin screening rămâne o provocare. Orientările anterioare AASLD recomandaseră screeningul tuturor americanilor născuți între 1945 și 1965. 20 Cu toate acestea, actualizările recente extind screeningul pentru a include toate SUA. adulți cu vârsta de 18 ani sau peste, 21 în paralel cu recomandările făcute de S.U.A. Grupul de lucru Servicii preventive pentru a testa cei cu vârste cuprinse între 18 și 79 de ani. 14 Identificarea unei strategii de screening incluzive în mod optim ne va permite să mergem spre tratarea celei mai mari proporții a populației cronice infectate cu VHC.

tabelul 1

Recomandări bazate pe societate pentru screening și tratament pentru infecția cu VHC

Strategii pentru politica de testare specifică țării:

Expuneri generalizate anterioare care au fost eliminate de atunci (testarea „cohortei de naștere”)

Epidemie generalizată a populației cu prevalență ridicată (testarea întregii populații)

Abrevieri: eGFR, rata estimată de filtrare glomerulară; MELD, model pentru boala hepatică în stadiu final; MSM, bărbați care fac sex cu bărbați.

De la aprobarea telaprevirului și boceprevirului în 2011, cu rate de SVR de 65% până la 75%, peisajul terapiei antivirale pentru VHC cronic s-a extins, cu dezvoltarea terapiilor DAA bine tolerate, pan-genotipice, orale, disponibile pentru o varietate de populații speciale (Tabelul (Tabelul 2). 2). În plus, actualizările recente ale recomandărilor AASLD au dezvoltat o abordare simplificată pentru tratarea VHC cronică, recomandând glecaprevir/pibrentasvir timp de 8 săptămâni sau sofosbuvir/velpatasvir timp de 12 săptămâni la toți pacienții cu VHC care sunt tratați - naivi, necirotici, cu funcție renală normală și fără infecții comorbide. 21

masa 2

Tratamente recomandate pentru infecția cronică cu VHC *

Regim Genotipuri tratate Durată (săptămâni) Eficacitate Populații speciale tratabile Considerații speciale
Daclatasvir/sofosbuvir1, 2, 3, 41293% -100%Ciroza decompensatăAdăugați RBV pentru ciroză decompensată
În urma transplantului de ficat cu/fără ciroză
Coinfecția HIV/VHC atunci când antiretroviralul nu poate fi modificat pentru a se potrivi schemelor recomandate (GT1,4)
Elbasvir/grazoprevir1, 3, 41291% -100%Tratament - experimentat (PEG/RBV) cu/fără cirozăGT1a: Regim alternativ dacă există variante cu rezistență ridicată la NS5A
Insuficiență renală severăGT3: Adăugați sofosbuvir pentru PEG/RBV experimentat cu ciroză compensată
Nu pentru ciroză decompensată sau după transplant hepatic cu ciroză
Glecaprevir/pibrentasvir1, 2, 3, 4, 5 sau 6894% -100%Tratament - experimentat (PEG/RBV) cu/fără ciroză † Nu pentru ciroză decompensată sau după transplant hepatic cu ciroză
În urma transplantului de ficat fără cirozăDurata de 12 săptămâni pentru populații speciale
Insuficiență renală severăDurata de 8 săptămâni pentru ciroză compensată
După transplant de rinichi cu/fără ciroză
Ledipasvir/sofosbuvir1, 4, 5 sau 61293% până la 100%PEG/RBV cu/fără cirozăDurată de 8 săptămâni pentru tratament - naiv, non-negru, HIV-negativ, ARN VHC 6 UI/ml, fără ciroză
Ciroza decompensatăDurată de 24 de săptămâni și adăugați RBV pentru ciroza decompensată cu insuficiență de sofosbuvir
După transplant hepatic cu/fără ciroză (compensată sau decompensată)
După transplant de rinichi cu/fără cirozăAdăugați RBV pentru ciroză decompensată, după transplant hepatic
Sofosbuvir/velpatasvir1, 2, 3, 4, 5 sau 61296% -100%Tratament - naiv, PEG/RBV sau DAA experimentat fără ciroză (± decompensare)Adăugați voxilaprevir pentru eșecul NS5A (inclusiv inhibitori ai proteazei NS3) cu/fără ciroză (nu pentru ciroză decompensată sau după transplant hepatic cu ciroză)
PEG/RBV cu/fără inhibitor de protează NS3 experimentatDurată de 24 de săptămâni și adăugați RBV pentru ciroză decompensată cu eșec DAA, inclusiv NS5A
În urma transplantului hepatic cu ciroză decompensată

Abrevieri: CKD, boli renale cronice; PEG, interferon pegilat; RBV, ribavirină.

În ciuda datelor anterioare privind siguranța și eficacitatea eterogenă în diferite grupuri de tratament, terapiile actuale pentru infecția cronică cu VHC sunt sigure și eficiente pentru o varietate de populații de pacienți, cu rate ridicate de SVR în ciroza decompensată (> 85%), boala renală în stadiu final (> 95%), co-infecție cu virusul imunodeficienței umane (> 95%) sau antecedente de eșec DAA anterior (> 90%), stare după transplant hepatic (> 95%) și în toate genotipurile VHC (> 95%). 22, 23, 24, 25 RVS ridicată în ciuda multiplelor comorbidități ale pacienților care vizează toate genotipurile virale ridică astfel întrebarea dacă definirea „populațiilor speciale” sau a subgrupurilor de tratament este încă o nevoie pertinentă.

Directii viitoare

Eliminarea VHC este posibilă cu terapiile DAA. Cu toate acestea, dincolo de problemele de screening, există probleme care limitează diagnosticul, recomandarea și tratamentul pentru toți pacienții infectați. Din perspectiva serviciilor de sănătate, Organizația Mondială a Sănătății a stabilit cinci obiective de acoperire a serviciilor pentru eliminarea hepatitei virale ca o amenințare pentru sănătatea publică până în 2030, incluzând prevenirea transmisiei verticale, siguranța sângelui și a injecțiilor, reducerea daunelor PWID și asigurarea tratamentului antiviral. . 26 Cu toate acestea, o analiză recentă a modelării Markov a constatat că 36 din 45 (80%) țări/teritorii cu venituri ridicate vor fi proiectate să nu îndeplinească aceste obiective de eliminare până în acest moment, inclusiv Statele Unite. 27 Dacă vor fi îndeplinite aceste criterii de referință vor fi necesare alte măsuri politice agresive.

Asigurarea tratamentului ar trata în cele din urmă doar 7% până la 11% cu infecție cronică VHC cunoscută, dar nu ia în considerare persoanele nediagnosticate sau care nu au oferit tratament. 28 Astfel, este nevoie de mai multă muncă pentru a identifica persoanele care suferă de uzură în timpul etapelor procesului necesare de la testare la tratament, prin care pierderea până la urmărire ar duce la infecție persistentă, descrisă ca cascadă a tratamentului VHC. 29, 30 Ca exemplu ilustrativ, Rege și colab. a constatat într-o analiză a două mari baze de date naționale de laborator din 2013 până în 2016, că 89,4% dintre pacienții diagnosticați cu infecție cronică cu VHC nu au primit o rețetă pentru terapia antivirală. În acest studiu, 46,7% dintre pacienți nu au avut teste de genotip și 57,3% nu au avut chimie hepatică, sugerând că pacienții suferă uzură într-un stadiu incipient al cascadei de îngrijire. 31 Lucrările viitoare pentru a viza lacunele în cascadă de îngrijire vor ajuta la identificarea celor pentru care s-ar putea oferi tratament: screening VHC, diagnostic, comunicarea pacientului cu privire la infecția cronică, legătura de îngrijire și stadializarea fibrozei. În același timp, dezvoltarea vaccinărilor împotriva VHC și strategiile ulterioare de punere în aplicare vor fi importante pentru a reduce povara bolii populației.

Accesul la îngrijiri de specialitate este un alt domeniu pentru analiză viitoare în optimizarea îngrijirii VHC, iar extinderea grupului de furnizori care oferă terapii antivirale ar crește capacitatea de tratament pentru VHC. Modele alternative de îngrijire pentru VHC au fost raportate cu terapiile DAA furnizate de furnizorii non-hepatologici. Studiile efectuate pe îngrijirea VHC care nu este condusă de hepatologi au raportat succes în tratarea pacienților infectați atunci când sunt conduse de asistenți medicali, 32 de farmaciști, 33 și furnizori de asistență medicală primară. 34 Pe măsură ce sunt identificați mai mulți pacienți infectați cronic, extinderea creșterii grupului de furnizori pentru a trata această populație de pacienți în creștere poate duce la îmbunătățirea accesului la îngrijire pentru un număr mai mare de pacienți care au nevoie de tratament. Acest lucru va deveni din ce în ce mai important pe măsură ce sistemele iau în considerare modele alternative de plată pentru a spori accesul la terapie, cum ar fi „modelul Netflix” de plată a abonamentelor către companiile medicamentoase adoptat de Louisiana, 35 sau un program dedicat de legătură - îngrijire din Philadelphia, care a raportat legătură cu îngrijire la peste două treimi din pacienții infectați cu VHC. 36

Capacitatea de transplant de organe solide poate fi extinsă prin utilizarea îmbunătățită a organelor pozitive pentru VHC. Wooley și colab. a efectuat un studiu pilot monocentric, deschis, la pacienții care au primit transplant de organe de la donatori infectați cu VHC de diferite genotipuri (n = 44 cu 36 de transplanturi pulmonare și 8 de inimă) care au primit 4 săptămâni de sofosbuvir și velpatasvir imediat după transplant. Autorii au descoperit că, în urma monitorizării, toți cei 35 de pacienți (100%) erau în viață, cu o funcție excelentă a grefei și o sarcină virală nedetectabilă la 6 luni după transplant. 37 Sunt necesare date suplimentare cu privire la rezultatele asociate cu transplantul de ficat, precum și durata și calendarul optim al tratamentului.

Populațiile tratabile cu DAA s-au extins pentru a include cele cu boală renală în stadiu final, coinfecția cu virusul VHB sau imunodeficienței umane și populațiile pediatrice. Cu toate acestea, unele populații au încă nevoie de cercetări suplimentare. De exemplu, terapia DAA la femeile gravide nu este încă recomandată în prezent și sunt necesare mai multe date cu privire la siguranța și eficacitatea pentru a preveni transmiterea pe verticală. Dincolo de riscul de transmitere de la mamă la copil, sarcina poate fi singurul moment în care pacientele au acces la îngrijiri continue, fiind astfel un moment potențial oportun pentru a primi tratament. În plus, ghidul pentru tratamentul celor cu infecție acută cu VHC (care apare în primele 6 luni de infecție) s-a schimbat recent pentru a recomanda tratamentul la acești pacienți după diagnostic și fără o perioadă de așteptare pentru a evalua clearance-ul viral. 13 Dacă tratamentele DAA devin mai eficiente din punct de vedere al costurilor în viitor, cercetările viitoare în regimul de tratament și calendarul optim pot deveni utile în prevenirea infecției acute cu VHC de la progresia la infecția cronică și la minimizarea comorbidității rezultate din infecția acută și transmiterea cu răspândire orizontală.

În ciuda ratelor de SVR robuste la majoritatea pacienților, prezența substituțiilor de aminoacizi asociate cu rezistența la VHC poate duce la rate mai mici de vindecare în unele grupuri de pacienți, inclusiv genotipul 1a/3, ciroză și non-răspunsuri la tratamentele anterioare pe bază de interferon. Va fi necesară dezvoltarea de strategii pentru detectarea și luarea în considerare a rezistenței virale la DAA, deoarece, în cazul tratamentului continuu, populația pacienților infectați cronic se deplasează spre tratament - pacienți cu experiență, DAA - refractari.

Tabelul 3

Indicații pentru tratamentul infecției cronice cu VHB