Cocaina și alte droguri abuzive deturnă circuitele naturale de recompensare din creier. În parte, de aceea este atât de greu să renunți la utilizarea acestor substanțe. Mai mult, ratele de recidive se situează între 40 și 60 la sută, similar cu ratele pentru alte afecțiuni cronice, cum ar fi hipertensiunea și diabetul de tip 1.

pentru

Farmacologul și neurologul comportamental al Universității din Pennsylvania, Heath Schmidt, studiază modul în care expunerea pe termen lung la medicamente precum cocaina, nicotina și opioidele eliberate pe bază de rețetă afectează creierul și modul în care aceste modificări favorizează recidiva la cineva care a început obiceiul. O lucrare recentă, publicată în revista Nature Neuropsihofarmacologie, a investigat un tratament nou pentru dependența de cocaină, ceva care atinge anual 900.000 de persoane în Statele Unite.

„Ca om de știință de bază, mă interesează modul în care funcționează creierul în perioadele de abstinență de la cocaină și alte medicamente și modul în care neuro-adaptările din creier favorizează recidiva înapoi la administrarea cronică de droguri”, explică el. "Din perspectiva clinicienilor, ei caută medicamente pentru a încerca să prevină recăderea. Obiectivul nostru ca oameni de știință de bază este să folosim modele animale de recidivă pentru a identifica medicamente noi pentru tratarea dependenței de cocaină."

Schmidt și colegii de la Penn Nursing și Penn Medicine au emis ipoteza că mecanismele neuronale și circuitele neuronale din creier care joacă un rol în căutarea alimentelor s-ar putea suprapune cu cele esențiale pentru consumul de droguri. Prin mai multe experimente, au descoperit că medicamentele care activează receptorii pentru peptida 1 asemănătoare glucagonului (GLP-1), un hormon care reduce aportul de alimente și nivelul glicemiei, ar putea reduce de fapt dorința de a căuta cocaină. Mai mult, există mai multe medicamente aprobate de FDA utilizate pentru tratarea diabetului și a obezității care vizează deja receptorii GLP-1.

"Una dintre primele întrebări pe care le-am avut - și am fost într-adevăr un fel de curioși - a fost, afectează deloc cocaina nivelurile circulante ale factorilor metabolici, cum ar fi leptina, insulina, GLP-1, care s-au dovedit a regla aportul alimentar?" spune Schmidt, a cărui întâlnire principală este la Școala de Nursing a lui Penn.

Echipa de cercetare a primit răspunsul său dintr-un experiment simplu cu un model animal de șobolan: Sângele extras după 21 de zile de consum de cocaină a relevat scăderea nivelului de hormon GLP-1. Deși celulele primare care sintetizează și eliberează acest hormon se găsesc în intestinul subțire, există și o sursă în creier numită nucleu tractus solitarius.

„Știind toate acestea ne-a interesat de GLP-1”, spune Schmidt. "Are de fapt un rol în modularea comportamentelor mediate de cocaină?"

De acolo, echipa de cercetare a identificat receptorii GLP-1 și medicamentele care îi activează, ceea ce este cunoscut sub numele de agoniști ai receptorilor. Pentru a testa eficacitatea medicamentelor în cauză, Schmidt și colegii săi au folosit un model animal de recidivă cu șobolani. Pentru o perioadă de trei săptămâni, șobolanii ar putea apăsa o pârghie pentru perfuzii intravenoase de cocaină la fel de des cum și-au dorit. În medie, animalele s-au autoadministrat 28 de infuzii de cocaină în fiecare zi.

Oamenii de știință au schimbat apoi cocaina cu soluție salină, ducând la o perioadă de retragere. Ratele de apăsare a pârghiei au scăzut semnificativ.

„În acel moment, am considerat că consumul de droguri este stins”, spune Schmidt. "Am reintrodus apoi căutarea de droguri prin expunerea șobolanilor la medicamentul însuși sau la indicii asociați cu medicamentul în timpul fazei de autoadministrare, ca o lumină care se aprinde atunci când maneta este apăsată."

Din nou șobolanii au apăsat pârghia la rate mari, indiciu că au căutat drogul - asemănător recăderii la un om dependent.

Cercetătorii au pretratat apoi animalele cu unul dintre medicamentele aprobate de FDA, destinate tratamentului pentru diabet și obezitate, Exendin-4, pentru a determina dacă ar putea reduce sau bloca în totalitate căutarea de cocaină. Rezultatele au arătat o scădere semnificativă a poftei și a căutării de droguri, atât după o injecție acută de cocaină, cât și din reexpunerea la indicii de mediu în timpul retragerii.

„Acest lucru ne spune că Exendin-4 poate bloca efectele cocainei în sine, dar poate condiționa stimulii asociați anterior cu cocaina”, notează Schmidt. "Acest lucru a fost cu adevărat interesant, deoarece este prima demonstrație că sistemul GLP-1 și medicamentele care vizează acest sistem ar putea juca un rol important în căutarea și recăderea de cocaină. Celălalt aspect cu adevărat interesant al acestor studii este dozele."

Se știe că agoniștii receptorilor GLP-1 cauzează greață și vărsături la rate destul de mari la pacienții diabetici și obezi care le utilizează, așa că Schmidt și colegii săi au dorit să se asigure că motivul scăderii căutării de cocaină nu a fost ca animalele să fie bolnave. Ei au identificat doze care au redus atât căutarea de cocaină, cât și nu au produs efecte adverse. Un experiment de urmărire care a infuzat agonistul GLP-1 direct în creier a reprodus concluziile. Luate împreună, aceste descoperiri indică faptul că dozele mici de un agonist al receptorului GLP-1 pot reduce selectiv căutarea de cocaină fără a provoca greață.

În ultima etapă, cercetătorii au izolat calea creierului capabilă să stimuleze semnalizarea GLP-1, utilizând un colorant fluorescent pentru a urmări locul în care au intrat efectiv medicamentele în organism după ce au fost administrate.

„Am arătat pentru prima dată că semnalizarea centrală GLP-1 joacă un rol important în căutarea cocainei”, explică Schmidt. „Am identificat doze sistematice și intra-craniene de agoniști ai receptorilor GLP-1 care reduc căutarea cocainei și nu produc efecte adverse și credem că, dacă creșteți semnalizarea GLP-1 în creier, în general, puteți reduce căutarea cocainei la șobolani și, posibil, recăderea indusă de pofte la oameni. " Pentru a începe testarea acestui lucru, echipa lui Schmidt colaborează cu cercetători de la Universitatea Yale pentru a verifica eficacitatea acestor medicamente la o populație de oameni dependenți de cocaină.

Dincolo de asta, Schmidt spune că speră că aceste rezultate au potențial pentru droguri de abuz și dincolo de cocaină. Cu toate acestea, adaugă el, este nevoie de mult mai multe cercetări înainte ca acest lucru să poată fi declarat concludent. „Există multe lucruri pe care nu le știm despre sistemul GLP-1 în creier”, spune el. "Care este circuitul exact din creier? Este această semnalizare la fel ca ceea ce mediază aportul de alimente sau este ușor diferită? Cocaina o schimbă în vreun fel? Lucrăm la asta."

Mai multe informatii: Nicole S. Hernandez și colab. Activarea receptorului peptidei-1 de tip glucagon în zona tegmentală ventrală atenuează căutarea cocainei la șobolani, Neuropsihofarmacologie (2018). DOI: 10.1038/s41386-018-0010-3

Nicole S. Hernandez și colab. Activarea receptorilor peptidului-1 de tip glucagon în nucleul accumbens atenuează căutarea cocainei la șobolani, Biologia dependenței (2017). DOI: 10.1111/adb.12583