Yi-Wei Wang

1 Centrul cuprinzător al cancerului și Laboratorul cheie din Shanghai pentru boli pancreatice, Spitalul general din Shanghai, Școala de medicină a Universității Jiao Tong din Shanghai, Shanghai, Republica Populară Chineză

Si-Jia He

1 Centrul cuprinzător al cancerului și Laboratorul cheie din Shanghai pentru boli pancreatice, Spitalul general din Shanghai, Școala de medicină a Universității Jiao Tong din Shanghai, Shanghai, Republica Populară Chineză

Xiao Feng

1 Centrul cuprinzător al cancerului și Laboratorul cheie din Shanghai pentru boli pancreatice, Spitalul general din Shanghai, Școala de medicină a Universității Jiao Tong din Shanghai, Shanghai, Republica Populară Chineză

Jin Cheng

1 Centrul cuprinzător al cancerului și Laboratorul cheie din Shanghai pentru boli pancreatice, Spitalul general din Shanghai, Școala de medicină a Universității Jiao Tong din Shanghai, Shanghai, Republica Populară Chineză

Yun-Tao Luo

1 Centrul cuprinzător al cancerului și Laboratorul cheie din Shanghai pentru boli pancreatice, Spitalul general din Shanghai, Școala de medicină a Universității Jiao Tong din Shanghai, Shanghai, Republica Populară Chineză

Ling Tian

2 Institutul de Medicină Translațională, Spitalul General din Shanghai, Școala de Medicină a Universității Jiao Tong din Shanghai, Shanghai, Republica Populară Chineză

Qian Huang

1 Centrul cuprinzător al cancerului și Laboratorul cheie din Shanghai pentru boli pancreatice, Spitalul general din Shanghai, Școala de medicină a Universității Jiao Tong din Shanghai, Shanghai, Republica Populară Chineză

Abstract

Metformina este medicamentul cel mai frecvent prescris pentru diabetul zaharat de tip 2. În ultimii ani, pe lângă scăderea glucozei, mai multe studii au prezentat dovezi care sugerează un rol potențial pentru metformină, cum ar fi efectul antitumoral, efectul anti-îmbătrânire, efectul protector cardiovascular, efectul neuroprotector sau un tratament opțional pentru sindromul ovarului polichistic. Această lucrare va analiza în mod critic rolul metforminei pentru a oferi referință medicilor și cercetătorilor.

Introducere

De când răspândirea la nivel mondial a metforminei de peste 50 de ani, au apărut numeroase studii referitoare la alte indicații potențiale, care au arătat că metformina poate fi utilizată și ca agent anticancerigen, 8 ca agent antiaging, 9 ca agent protector cardiovascular, 10 ca agent neuroprotector11 sau ca medicament opțional pentru sindromul ovarului polichistic (SOP) .12 În această revizuire, am rezumat indicațiile potențiale în prezent și posibilul mecanism al metforminei și ne așteptăm la multe alte studii pentru verificări ulterioare.

Efectul antitumoral al metforminei

Metformina a fost descoperită pentru prima dată ca agent antitumoral la hamsteri în 2001. În acest experiment, au existat două grupuri de hamsteri cu conținut ridicat de grăsimi (HF). Un grup a primit metformină în apă potabilă pe viață (grupul HF + Met), iar celălalt grup a servit ca grup de control (grupul HF). Toți hamsterii au fost tratați cu N-nitrosobis- (2-oxopropil) amină, un cancerigen pancreatic, iar după 42 de săptămâni, 50% dintre hamsterii din grupul bogat în grăsimi au dezvoltat leziuni maligne; cu toate acestea, niciunul nu a fost găsit în grupul HF + Met (P Tabelul 1 .15 Pe lângă reducerea incidenței cancerului, aportul de 16,17 metformină a fost asociat și cu o scădere a mortalității prin cancer. Landman și colab. au arătat că metformina a fost asociată cu o mortalitate mai mică prin cancer raportul de risc [HR] 0,43 [0,23-0,80]) și că efectul a fost dependent de doză (Tabelul 1) .18 O meta-analiză recentă a concluzionat că metformina a redus incidența și mortalitatea cancerului la pacienții cu diabet zaharat, cu incidența generală a cancerului redusă cu 31 % și mortalitatea prin cancer s-au redus cu 34% .8 În plus, o meta-analiză19 a sugerat că metformina a avut cele mai mari beneficii ca agent adjuvant în tratamentul cancerului colorectal și al prostatei, în special la cei care primesc radioterapie. Până în prezent, mai multe studii epidemiologice au raportat antitumoral efectul metforminei în diferite tumori, cum ar fi ovarian, 20.21 sân, 22.23 prostată24 și colorectal.25

tabelul 1

Rezumatul dozei eficiente de metformină în studii

Efectul antitumoral al metforminei500 mg/zi15
Cu cât expunerea la metformină este mai mare, cu atât este mai puternică reducerea riscului18
Efectul anti-îmbătrânire al metforminei0,1% metformină în dietă54
Efectele protectoare cardiovasculare ale metformineiÎncepând cu un comprimat de 850 mg pe zi, apoi cu 850 mg de două ori pe zi, apoi cu 1.700 mg dimineața și cu 850 mg cu masa de seară (doza maximă = 2.550 mg) 56 1,4 ± 0,2 g 10
Efectul neuroprotector al metformineiÎncepând cu 0,5 g comprimat, două comprimate pe zi cu mesele. Dacă nivelul glicemiei nu este controlat timp de 7 zile după administrarea metforminei, acesta trebuie crescut la 1,5 g/zi în decurs de 2 săptămâni (doza maximă Figura 1). Practic, suprimarea metforminei a capacității respiratorii mitocondriale reduce energia celulară, restricționând tranzitul heterodimerului RagA-RagCGTPase prin NPC. Aceasta oprește o importantă moleculă de creștere celulară numită mTORC1, iar inactivarea mTORC1 inhibă ulterior creșterea și extinde durata de viață a Caenorhabditis elegans prin inducția transcripțională a ACAD10. Mai mult, în melanomul uman și celulele cancerului pancreatic, anchetatorii au confirmat că aplicarea biguanidelor a restricționat tranzitul porilor nucleari și a indus expresia ACAD10. La urma urmei, experimentele au arătat că metformina nu mai poate bloca creșterea celulelor canceroase, dacă forțăm porii nucleari să rămână deschiși sau dacă închidem permanent ACAD10. Această cale oferă un mecanism unificat prin care metformina poate ucide celulele canceroase și extinde durata de viață, iar în medii specifice, porii nucleari și ACAD10 pot fi manipulați pentru prevenirea sau chiar tratamentul anumitor tipuri de cancer. În al doilea rând, metformina poate reduce semnificativ factorii de risc tumorali la pacienții cu T2DM, inclusiv glucoza, insulina și factorul de creștere asemănător insulinei 1 (IGF-1). Pentru a crea un mediu bogat în combustibil pentru progresia cancerului, celulele canceroase absorb de obicei niveluri ridicate de glucoză.31 Metformina, ca agent de scădere a glucozei, poate întrerupe aprovizionarea cu celule canceroase și inhiba creșterea tumorii.32 Insulina și IGF-1 poate acționa ca factori potențiali de creștere capabili să stimuleze supraviețuirea celulelor și mitogeneza, protejând celulele de apoptoză pentru a promova dezvoltarea și progresia cancerului.31,33,34 Acest efect este mediat de receptorul insulinei și de receptorul factorului de creștere 1 similar insulinei (IGF- 1R), care sunt exprimate pe multe celule canceroase, 35 prin semnalizarea Ras/Raf/MEK/ERK și semnalizarea PI3K/Akt/mTORC1.36-38 În plus, s-a demonstrat că hiperinsulinemia crește nivelurile libere sau bioactive de IGF-1 prin reglarea descendentă proteinei de legare a factorului de creștere asemănător insulinei, rezultând activarea IGF-1R.39 Tratamentul cu metformină poate reduce nivelurile de insulină și IGF-1, reducând astfel creșterea celulei40. În al treilea rând, activarea căii de semnalizare AMPK este import ant mecanism anticancer al metforminei. AMPK activat duce la procese de conservare a energiei pentru supraviețuirea celulelor în detrimentul creșterii și proliferării. Poate fosforila complexele de scleroză tuberoasă 1 și 2, ducând la suprimarea activării mTORC1 prin inhibarea îmbogățirii omologului Ras în creier (un activator mTORC1) .41–43 Această inhibare a mTORC1 scade în cele din urmă sinteza proteinelor și creșterea celulară.36,44 Metformin poate inhiba, de asemenea, mTORC1 prin suprimarea Rag GTPases45 și reglarea în sus a expresiei REDD1 într-o manieră dependentă de p53.46 Între timp, metformina are alte acțiuni mediate de AMPK care pot fi implicate în cancer, cum ar fi lipogeneza redusă, 47,48 scăderea angiogenezei, 49 inhibarea sinteza citokinelor proinflamatorii50 și creșterea numărului de limfocite CD8 (+) care se infiltrează în tumoră.51 Acțiunile multiple relevante ale tumorii ale metforminei sunt prezentate în figurile 1 și 2. 2. Cu toate acestea, majoritatea dovezilor pentru tratamentul metforminei au fost derivate din studii de cohortă retrospective și studii de caz-control, în loc de studii riguroase prospective sau randomizate controlate. Există încă o lipsă de dovezi clinice privind activitatea antitumorală a metforminei la pacienții fără diabet. Prin urmare, sunt necesare mai multe studii clinice pentru a evalua rolul metforminei în diferite tumori.

indicațiilor

Modelul căii antice prin care metformina extinde durata de viață și inhibă creșterea.

Note: Figura arată că suprimarea metforminei a capacității respiratorii mitocondriale reduce energia celulară, restricționând tranzitul heterodimerului RagA-RagCGTPase prin NPC. Excluderea nucleară îl face pe RagC incapabil să obțină starea legată de difuzat de guanozină necesară mTORC1 activ, inhibând ulterior creșterea prin inducția transcripțională a ACAD10.

Abrevieri: NPC, complex de pori nucleari; ACAD10, membru al familiei acil-CoA dehidrogenază-10.

Metformina vizează mai multe căi de oncogeneză și îmbătrânire.

Note: Figura prezintă schematic căile care sunt importante pentru a viza oncogeneza și îmbătrânirea și indică în ce puncte s-a demonstrat că metformina are efecte. Aceste procese afectează împreună supraviețuirea celulară, antioxidarea, inflamația, autofagia și sinteza proteinelor, care sunt rezultate biologice majore asociate cu oncogeneza și îmbătrânirea/longevitatea. Fundalul verde înseamnă că metformina are un efect negativ asupra treptei. Fundalul galben înseamnă că metformina are un efect activ asupra treptei.

Abrevieri: IGF-1R, receptor al factorului de creștere 1 asemănător insulinei; IR, receptor de insulină; ROS, specii reactive de oxigen; AMPK, proteina kinază activată de AMP.

Efectul anti-îmbătrânire al metforminei

Efectele protectoare cardiovasculare ale metforminei

Metformina poate exercita efecte benefice pentru a preveni bolile cardiovasculare. Factorii de risc ai bolilor cardiovasculare includ dislipidemia, obezitatea, hipertensiunea, rezistența la insulină și așa mai departe. În primul rând, metformina poate îmbunătăți lipometabolismul și reduce nivelul colesterolului LDL prin activarea AMPK.74 În al doilea rând, metformina a fost asociată cu scăderea în greutate sau cu o creștere mai mică a greutății, 75-77, mecanismul căreia se crede că este scăderea foametei percepute, rezultând diminuarea aportul de alimente.78 În al treilea rând, o meta-analiză recentă a sugerat că metformina ar putea reduce în mod eficient tensiunea arterială sistolică la pacienții nediabetici; 79 posibile mecanisme de scădere a tensiunii arteriale prin metformină includ reducerea rezistenței la insulină și insulină plasmatică, dezactivarea receptorilor adrenergici, reducerea calciu intracitoplasmatic, inhibarea impulsului simpatic mai ales în condiții de aport alimentar ridicat de sare și creșterea ratei de filtrare glomerulară și a excreției de sodiu80. În plus, metformina poate atenua stresul oxidativ și răspunsul inflamator, precum și îmbunătăți funcția celulelor endoteliale.81,82

Efectul neuroprotector al metforminei

Concluzie

Metformina este terapia cea mai frecvent prescrisă la pacienții cu T2DM. Are un profil de siguranță bun și este asociat cu un cost redus. Odată cu explorarea în continuare a efectului clinic și a posibilului mecanism al metforminei, indicațiile sale au fost extinse la efectul antitumoral, efectul anti-îmbătrânire, efectele cardiovasculare de protecție, efectele neuroprotectoare și un tratament opțional pentru SOP; legătura acestor efecte este prezentată în Figura 3. Mai mult, multe întrebări, cum ar fi dacă aceste indicații potențiale ale metforminei pot fi observate la non-diabetici și dacă factorii genetici influențează efectul metforminei, trebuie clarificate prin experimente de bază substanțiale și studii clinice.