Divizia Metabolism, Endocrinologie și Nutriție, Departamentul de Medicină, Universitatea din Washington, și Centrul Medical pentru Afaceri ale Veteranilor din Puget Sound (M.W.S.), Seattle, Wash.

Divizia Metabolism, Endocrinologie și Nutriție, Departamentul de Medicină, Universitatea din Washington, și Centrul Medical pentru Afaceri ale Veteranilor din Puget Sound (M.W.S.), Seattle, Wash.

Abstract

Ipoteza că adipozitatea corpului este reglată homeostatic este centrul unui efort intens de cercetare, iar sprijinul pentru acest concept crește rapid. În timp ce generează optimism cu privire la viitorul tratamentului obezității, aceste progrese influențează și abordarea noastră actuală față de pacientul obez. Observația că adipozitatea corpului pare a fi supusă reglementării la persoanele obeze și slabe sugerează că formele comune de obezitate pot rezulta dintr-o tulburare primară a sistemului de reglare a greutății. Ca urmare, eforturile voluntare de reducere a adipozității corpului activează răspunsuri compensatorii care limitează pierderea în greutate și facilitează recâștigarea în greutate. Prin urmare, utilizarea strategiilor de reducere a greutății bazate pe restricția calorică, pune în mod eficient voința individului obez cu propriul său sistem intrinsec de reglare a greutății. Până când sunt disponibile abordări mai eficiente pentru reducerea greutății, sugerăm că intervenția clinică ar trebui să se concentreze pe educația pacientului și pe strategiile de limitare a creșterii în greutate sau a greutății modest mai mici. Deoarece combinația unei diete cu conținut scăzut de grăsimi cu un program de exerciții fizice pare să reducă nivelul la care greutatea corporală este reglementată fără restricții calorice active, această abordare poate fi adecvată pentru mulți indivizi obezi.

În ciuda acceptării pe scară largă în comunitatea științifică a conceptului că adipozitatea corporală este reglementată, importanța sa este mai puțin recunoscută în rândul furnizorilor de servicii medicale. Din fericire, acest decalaj dintre știința de bază și practica clinică pare să se micșoreze ca urmare a descoperirii „ob„Gena și hormonul pe care îl codifică, cunoscut sub numele de„ leptină ”. 15 Leptina este secretată de adipocite proporțional cu adipozitatea și este necesară pentru reglarea normală a greutății, deoarece șoarecii homozigoti pentru mutațiile acestui locus genetic (ob/ob) mâncați în exces și dezvoltați o formă severă de obezitate. 16 Combinat cu dovezi că administrarea sistemică a leptinei la ob/ob șoarecii normalizează aportul de alimente și greutatea corporală, 17 18 19 leptina pare a fi esențială pentru reglarea feedback-ului negativ al adipozității corpului. În timp ce oamenii de știință au susținut de mulți ani că obezitatea poate rezulta dintr-o tulburare a sistemului de reglare a greutății, 20 creșterea interesului generată de descoperirea ob gena a contribuit la susținerea consensului că adipozitatea corpului este reglementată și a generat optimism că descoperirile în fiziopatologia și tratamentul obezității ar putea fi la îndemâna noastră.

În prezent, totuși, conceptul că greutatea corporală este reglementată ridică întrebări importante cu privire la abordarea noastră clinică față de pacientul obez. Este recuperarea pierderii în greutate consecința scontată a unui proces biologic normal, chiar și în rândul celor cu adipozitate corporală anormal de ridicată? Datele disponibile, prezentate în figură, sugerează acest lucru. 21 22 23 Atunci, care sunt obiectivele realiste pentru reducerea greutății? Pentru ce pacienți este scăderea tranzitorie în greutate un obiectiv adecvat? Ce alternative la restricția calorică ar trebui luate în considerare? Este posibil să scadă nivelul de adipozitate corporală care este reglementat? Aceste întrebări oferă accentul pentru acest comentariu.

Aspecte fiziologice ale greutății corporale - Sistem de reglare

Reglarea biologică a depozitelor de grăsime a fost popularizată de noțiunea de „punct set” al adipozității corporale. Teoria punctelor de referință reflectă un model de control al feedbackului ingineresc și propune că informațiile aferente referitoare la dimensiunea variabilei reglementate (depozitele de grăsime) sunt analizate într-un controler central (creierul) și comparate cu o valoare de referință internă să fie apărat (punctul stabilit). Conform acestui model, o abatere a nivelului perceput de adipozitate de la punctul stabilit declanșează activarea răspunsurilor eferente (o modificare a aportului și/sau cheltuielilor calorice) care restabilește adipozitatea la nivelul apărat. În consecință, defectele fie în semnalizarea aferentă, fie în răspunsurile eferente ar putea duce la apărarea unui nivel ridicat de adipozitate, așa cum se întâmplă la obezi. 28 Modelul punctului de referință devine totuși problematic atunci când este aplicat condițiilor care par să schimbe nivelul reglementat de adipozitate. Pentru a explica creșterea aparentă a nivelului apărat de adipozitate asociată cu consumul unei diete foarte plăcute, bogate în grăsimi, de exemplu, este necesar să invocăm o modificare a punctului stabilit. Cum ar putea o modificare a compoziției dietei să modifice punctul de referință al adipozității creierului?

Observația că adipozitatea corpului crește odată cu înaintarea vârstei de 33 de ani ar putea fi interpretată ca dovadă împotriva reglării homeostatice a depozitelor de energie corporală. Cu toate acestea, contrareglarea ca răspuns la o abatere de la nivelul reglementat de adipozitate poate fi demonstrată în toate grupele de vârstă (deși robustețea răspunsului poate fi compromisă la vârstnici). 34 Prin urmare, efectul îmbătrânirii asupra conținutului de grăsime corporală poate reflecta o schimbare treptată a nivelului la care se reglează adipozitatea, analog efectului îmbătrânirii asupra reglării tensiunii arteriale și a zahărului din sânge. 35 36

Riscurile medicale ale obezității

Mecanismele bolii cardiovasculare asociate obezității

O bază de date în creștere susține următorul model, propus pentru a explica consecințele negative ale grăsimii intra-abdominale asupra sistemului cardiovascular. 46 Se propune ca efectele adverse inițiale ale creșterii conținutului de grăsime intraabdominală să fie crescute acizii grași liberi circulanți, însoțite de dezvoltarea rezistenței la insulină. Această combinație crește secreția de apoB hepatic în VLDL și stimulează, de asemenea, activitatea lipazei hepatice, rezultând dislipidemie a obezității centrale: hipertrigliceridemie cu generare de LDL mic, dens și colesterol HDL2 flotant redus. Predispoziția la aterogeneză conferită de această modificare a profilului lipidic este exacerbată în continuare de toleranța afectată a glucozei rezultată din rezistența la insulină, ducând la o hiperglicemie sinceră la acei indivizi predispuși genetic la diabetul de tip II. În cele din urmă, asocierea acestui sindrom metabolic cu creșterea tensiunii arteriale (printr-un mecanism neidentificat) accelerează aterogeneza în continuare.

Riscuri și beneficii ale terapiei de reducere a greutății

Riscuri

Studiile timpurii asupra dietelor cu conținut scăzut de calorii au demonstrat că o reducere marcată a greutății corporale a fost asociată cu un risc crescut de aritmii fatale. Ajustările ulterioare în calitatea și conținutul de proteine ​​din dietă și în monitorizarea pacienților au eliminat acest risc, iar reducerea greutății nechirurgicale poate fi realizată în prezent cu puține efecte adverse pe termen scurt. Intervențiile chirurgicale (bypass gastric și proceduri de capsare gastrică) sunt asociate cu riscuri considerabile pe termen scurt și lung, de la dehiscența plăgii la malabsorbție 48 49 50 și, prin urmare, sunt rezervate de obicei pacienților cu risc crescut de obezitate morbidă și afecțiuni medicale asociate.

Indiferent de metoda utilizată, obținerea cu succes a pierderii în greutate nu exclude efectele adverse ulterioare ale terapiei. Riscul de colelitiază este estimat a fi de 10% până la 25% în primele câteva luni după inițierea unei diete cu conținut scăzut de calorii la subiecții obezi 51 și este legat de rata pierderii în greutate într-o manieră dependentă de doză. 52 În plus, mulți indivizi raportează letargie și majoritatea experimentează foamea crescută după reducerea greutății. 21 Deși nu este recunoscută pe scară largă ca o consecință a reducerii greutății, o anomalie comportamentală a consumului de alimente („consumarea excesivă”) a fost raportată la peste 40% dintre subiecți într-un studiu. 53 Această constatare ridică posibilitatea ca creșterea dorinței de a mânca provocată ca răspuns contrarregulator la depozitele reduse de grăsime poate precipita consumul excesiv la unele persoane.

O preocupare suplimentară o reprezintă asocierile epidemiologice atât ale scăderii în greutate, cât și ale ciclului în greutate (cicluri repetate de scădere în greutate și recâștig) cu o mortalitate crescută. 54 55 56 57 Datele obținute din mai multe studii ample, bazate pe populație, au demonstrat că atât pierderea semnificativă în greutate, cât și ciclul în greutate sunt asociate cu o creștere de 40% până la 60% a riscului de mortalitate cardiovasculară și totală. Astfel de studii nu stabilesc cauzalitatea și sunt potențial confundate de asocierea epidemiologică dintre pierderea în greutate și boală. Cu toate acestea, aceste studii ridică îngrijorarea că pierderea în greutate poate avea efecte adverse la unii indivizi. Deoarece este puțin probabil să se producă beneficii dacă se recâștigă greutatea, orice prejudiciu potențial trebuie luat în considerare cu atenție. În cele din urmă, riscul mai puțin cuantificabil pentru stima de sine trebuie luat în considerare la pacientul obez care, după o terapie cu succes de reducere a greutății, experimentează recâștigarea greutății. Acest rezultat nedorit ar fi, fără îndoială, atenuat dacă pacientul ar fi informat despre natura reglementată a adipozității corporale.

Beneficii

Conținutul de grăsimi dietetice, exerciții fizice și reglarea greutății corporale

Farmacoterapie pentru obezitate

Recunoașterea obezității ca boală cronică a condus la conceptul că obezitatea necesită tratament cronic, inclusiv utilizarea drogurilor. O serie de obstacole au limitat utilizarea medicamentelor în gestionarea obezității, 70 și preocupările persistente privind eficacitatea pe termen lung și efectele secundare trebuie depășite înainte ca farmacoterapia să poată fi recomandată majorității persoanelor obeze.

Printre cele mai bine studiate medicamente pentru tratamentul obezității se numără fentermina α-adrenergică agonistă și agentul serotoninergic fenfluramină (compusă dintr-un amestec racemic de dextro-izomer dexfenfluramină și levo-izomer inactiv). S-a demonstrat că atât fentermina cât și fenfluramina promovează pierderea în greutate, iar utilizarea lor în combinație pentru intervale de până la 3 ani a fost investigată de Weintraub și colab. 71 Pacienții cu obezitate moderată, cărora li s-a administrat 15 mg fentermină și 60 mg fenfluramină, în combinație cu dieta, exercițiile fizice și modificarea comportamentului, au pierdut 16% din greutatea inițială cu 34 de săptămâni de tratament (semnificativ mai mult decât grupul de control placebo) și o treime din cei tratați pacienții au rămas cu cel puțin 10% sub greutatea lor inițială la sfârșitul studiului. Cu toate acestea, din moment ce 40% din 121 de înscriși au întrerupt studiul înainte de încheierea sa, doar 20% din grupul de tratament inițial au reținut cel puțin 10% pierderea în greutate după 3 ani. Aceste date sugerează că tratamentul medicamentos pe termen lung al obezității este fezabil, deși pierderea susținută de> 10% din greutatea inițială apare doar la o minoritate de pacienți.

Preocupările legate de efectele secundare reprezintă o a doua limitare a farmacoterapiei obezității. 72 În general, aceste reacții adverse nu sunt severe (deși hipertensiunea arterială pulmonară a fost raportată în cazuri rare cu fenfluramină), iar potențialul de abuz este scăzut în rândul medicamentelor aflate în curs de investigare. Gura uscată este cel mai frecvent efect advers (raportat la 23% dintre pacienții care iau fentermină sau fenfluramină), iar efectele secundare ale SNC, cum ar fi oboseala, insomnia și afectarea memoriei, sunt de asemenea frecvente (5% până la 10%). 72 În plus, scăderea preconizată a tensiunii arteriale nu a avut loc odată cu combinația fentermină-fenfluramină, sugerând că efectele benefice ale pierderii în greutate asupra tensiunii arteriale pot fi compensate de acțiunea adrenergică a fenterminei. O altă preocupare este că retragerea acută a fenfluraminei poate precipita episoade de depresie. 71 Pe măsură ce creștem înțelegerea mecanismelor de bază care stau la baza reglării greutății corporale, va urma probabil dezvoltarea unor alternative terapeutice mai eficiente, mai bine tolerate.

Recomandări pentru medic

Cum ar putea aceste informații să modifice abordarea clinică a pacientului obez? Ca prim pas, credem că medicii ar trebui să-și informeze pacienții obezi că adipozitatea corporală este reglementată de un proces biologic și să-i angajeze într-o discuție cu privire la riscurile, beneficiile și rezultatul probabil al opțiunilor de tratament disponibile. Metodele de slăbire care utilizează restricții calorice ar trebui comparate cu strategii concepute pentru a atinge obiective mai modeste de reducere a greutății sau pentru a reduce la minimum creșterea în greutate (de exemplu, dieta cu conținut scăzut de grăsimi și/sau programe de exerciții fizice). Acei pacienți încurajați să utilizeze restricții calorice ar trebui să fie informați că pierderea în greutate susținută pe termen lung este un rezultat rar și că pierderea în greutate tranzitorie prezintă un beneficiu nesigur pentru sănătatea pe termen lung. Credem că evitarea așteptărilor nerealiste pentru pierderea în greutate pe termen lung va promova bunăstarea pacientului obez și va sprijini relația pacient-medic.

rezumat

Solicitări de reimprimare către Michael W. Schwartz, MD, Metabolism (151), Puget Sound VA Medical Center, 1660 S Columbian Way, Seattle, WA 98108. E-mail [e-mail protejat]

obezității

figura 1. După ce subiecții obezi au pierdut în greutate prin restricție calorică, urmărirea timp de peste 9 ani a fost asociată cu revenirea greutății la nivelurile de pre-pierdere în greutate la 95% dintre indivizi. Cei 102 subiecți au fost predominant bărbați (93%) care au suferit restricții calorice severe sau foame terapeutice pentru obezitate morbidă, rezultând o pierdere medie în greutate de 28,6 kg pe o perioadă de minimum 8 săptămâni. Din acest grup, doar 7 au rămas sub greutatea lor inițială pentru întreaga perioadă de urmărire. Un aspect unic al acestui studiu este durata de urmărire și faptul notabil că nu au fost stabilite rezultate mai bune prin alte studii efectuate pentru perioade variate de urmărire. 22 Modificat din Drenick și Johnson. 23

Această activitate a fost susținută de Programele de Dezvoltare a Carierei și de Revizuire a Meritelor din cadrul Departamentului Afacerilor Veteranilor și de granturile Institutelor Naționale de Sănătate DK02456 și NS32273. Suntem recunoscători lui Daniel Porte Jr, MD; Theodore B. Schwartz, MD; Jerry Palmer, MD; și Francis Wood, MD pentru sugestiile lor perspicace.