Patrick L. McGeer * Edith G. McGeer și Moonhee Lee

medicale

Kinsmen Laboratory of Neurological Research, Universitatea British Columbia, VancouverBC V6T 1Z3, Canada

Abstract

Tiosulfatul de sodiu (STS) este un produs chimic industrial care are, de asemenea, o lungă istorie medicală. A fost inițial folosit ca medicament intravenos pentru otrăvirea metalelor. De atunci a fost aprobat pentru tratamentul anumitor afecțiuni medicale rare. Acestea includ otrăvirea cu cianuri, calcifilaxia și toxicitatea cisplatinei. Testele in vitro au demonstrat că este un agent antiinflamator și neuroprotector. Prin urmare, are potențial pentru tratarea bolilor neurodegenerative, cum ar fi boala Alzheimer și boala Parkinson. NaSH are proprietăți similare și este oarecum mai puternic decât STS în aceste teste in vitro. Cu toate acestea, STS a fost deja aprobat ca tratament disponibil oral. STS poate fi, prin urmare, un candidat ușor disponibil pentru tratarea tulburărilor neurodegenerative, cum ar fi boala Alzheimer și boala Parkinson.

fundal

Tiosulfatul de sodiu (Na 2 S 2 O 3, STS) este un compus industrial care are o lungă istorie de utilizare medicală. Deoarece este utilizat ca conservant alimentar, populația generală este expusă pe scară largă la acest compus netoxic. De exemplu, se adaugă de obicei la sarea de masă la mai puțin de 0,1% și la băuturile alcoolice la mai puțin de 0,0005%. Este, în general, disponibil ca produs oral fără prescripție medicală.

Una dintre primele utilizări medicale ale STS a fost în tratarea cu succes a otrăvirii cu arsen, plumb, mercur și bismut 1. Halliday și Sutherland 2 au descris utilizarea STS intravenos într-un caz moribund de otrăvire cu arsen. A existat un răspuns imediat cu eventuală recuperare completă. Shiels 3 a descris utilizarea STS pentru tratarea otrăvirii cronice cu plumb la mina Mount Ina din Australia. Atunci era cea mai mare mină de plumb din lume. În fiecare an au fost diagnosticate zeci de cazuri de otrăvire cu plumb. Multe astfel de cazuri au fost tratate cu succes cu injecții intravenoase de STS. Bertin și colab. 4 au analizat rezultatul tratamentului toxicozei arsenice la bovine. Starea este de obicei fatală, dar s-a atins o rată de supraviețuire de 50% cu administrarea de fluide intravenoase și STS. În aceste condiții, administrarea orală a fost ineficientă. Lipsa de toxicitate după administrarea intravenoasă subliniază siguranța acesteia. Ineficiența administrării orale sugerează că sunt necesare cantități relativ mari pentru a trata supradozele de elemente otrăvitoare.

Utilizări contemporane

STS a fost aprobat pentru a trata unele afecțiuni medicale rare. Calcifilaxia este cea mai proeminentă. Este o afecțiune potențial fatală care rezultă din insuficiența renală, adesea de cauză necunoscută. Leziunile trombotice se dezvoltă, în special la nivelul pielii. S-au obținut rezultate pline de speranță prin utilizarea STS 5 intravenos. De asemenea, a fost aplicat direct leziunilor dermice în doze de 250 mg/ml cu rezoluția leziunilor pe o perioadă de săptămâni 6. Succesul acestor tratamente este considerat a fi multifactorial. STS este cunoscut a fi un agent anti-calcifiere cu vasodilatatoare și proprietăți antioxidante. O altă utilizare STS este de a proteja împotriva toxicității cisplatinei. Cisplatina este unul dintre cei mai utilizați agenți pentru tratarea tumorilor solide. Are efecte adverse asupra sistemelor renale, neurologice, gastrointestinale și hematologice. Supradozajele toxice sunt frecvente 7. Pentru a evita această problemă, STS a fost administrat cu succes cu cisplatină 8. Se crede că eficacitatea este legată de legarea STS de platină liberă.

Intoxicația cu cianură este încă o altă afecțiune în care STS are un rol de tratament. Intoxicația cu cianură este neobișnuită, dar mortală. Poate apărea în numeroase situații. Exemple sunt incendiile, programele de combatere a dăunătorilor și extracția aurului. Combinațiile de STS și hidroxicobalamină s-au dovedit a fi eficiente 9.10. Statele Unite au un kit antidot standard de cianură care folosește mai întâi o doză mică de inhalat de nitrit de amil, urmat de nitrit de sodiu intravenos și, în cele din urmă, de tiosulfat de sodiu intravenos.

STS a demonstrat unele promisiuni în tratarea altor afecțiuni. Recent, sa demonstrat că STS funcționează ca un agent antiinflamator 11. De exemplu, în insuficiența hepatică acută indusă la șoareci de lipopolizaharidă (LPS) sau LPS/D-Galactozamină, rata de supraviețuire a fost îmbunătățită de hidrogen sulfurat și STS 12.13. Acest lucru se datorează cel puțin parțial funcțiilor lor anti-oxidative. STS reacționează cu GSSG (glutation oxidat) pentru a produce glutation redus în prezența radicalilor hidroxilici sau a peroxizilor. În plus, STS are potențialul de a produce hidrogen sulfurat prin reacția cu enzimele trans-sulfurare 14-16 .

Posibilități viitoare

Cele mai mari utilizări potențiale ale STS sunt încă de testat. Noi și alții am arătat că este un agent antiinflamator. Neuroinflamarea cronică este strâns asociată cu patogeneza mai multor boli neurodegenerative, inclusiv boala Alzheimer (AD) 17,18 și boala Parkinson (PD) 19-22. Există acum mai mult de 20 de studii epidemiologice publicate care arată că persoanele despre care se știe că iau agenți antiinflamatori sau se știe că suferă de afecțiuni precum artrita pentru care acești agenți sunt utilizați în mod obișnuit, prezintă un risc considerabil redus de a dezvolta AD 17. Dovezile că o reacție cronică în „Ammatory” poate contribui la moartea neuronală nu sunt la fel de puternice în PD ca în AD, dar există unele dovezi că agenții anti-Ammatory pot avea un efect protector 23 .

Pentru a ilustra potențialul STS ca agent neuroprotector, am studiat efectele sale, precum și cele ale NaSH ca inhibitori ai morții celulelor neuronale SH-SY5Y indusă de agenții inflamatori. Aceste toxine au fost conținute în supernatante din LPS și celule gliale activate de interferon-γ (IFNγ) 24. Când microglia umană și astrocitele sunt activate de LPS/IFNγ sau IFNγ, eliberează materiale toxice pentru celulele SH-SY5Y diferențiate. Am folosit două teste de viabilitate celulară pentru a investiga neurotoxicitatea mediată glial și efectele antiinflamatorii ale STS și NaSH. Acestea au fost MTT pentru a măsura supraviețuirea celulei și acidul lactic invers dehidrogenază, pentru a evalua moartea celulelor. De asemenea, am folosit western blot pentru a examina activarea căilor inflamatorii intracelulare.

Am constatat că STS crește expresia H 2 S și GSH în microglia umană și astrocite. Când celulele gliale au fost tratate cu NaSH sau STS, a existat o îmbunătățire semnificativă a neuroprotecției. Efectul a fost dependent de concentrație și de timp de incubație. Un astfel de tratament a redus eliberarea de TNFα și IL-6 și, de asemenea, a atenuat activarea proteinelor P38 MAPK și NFκB. Compușii testați nu au fost dăunători atunci când au fost aplicați direct pe toate tipurile de celule. Deși NaSH a fost oarecum mai puternic decât STS în aceste teste in vitro, STS a fost deja aprobat ca tratament disponibil oral. STS poate fi, prin urmare, un candidat pentru tratarea tulburărilor neurodegenerative care au o componentă neuroinflamatorie proeminentă. Ambii agenți par a fi potențial potriviți ca medicamente farmaceutice în condiții precum boala Alzheimer și boala Parkinson.

Ceea ce este important este că STS este un agent aprobat, în timp ce NaSH trebuie să parcurgă multe etape de reglementare înainte ca acesta să poată fi aprobat. În prezent, accentul ar trebui pus pe STS ca potențial agent terapeutic cu spectru larg.

Studii recente privind biomarkerii indică faptul că debutul AD începe cu 10-15 ani înainte ca simptomele clinice să devină manifeste 25. Cele mai relevante sunt CSF Abeta 42 ca marker diferențial 25 și tomografia cu emisie de pozitroni (PET) cu compusul Pittsburgh B ca biomarker integral 26. Dacă se pot realiza metode simple de diagnostic preclinic, poate exista o fereastră de 10 ani pentru instituirea măsurilor care vor preveni, întârzia sau ameliora orice declin cognitiv sau semne clinice ale bolii. O perioadă similară de grație există, fără îndoială, pentru PD, deoarece peste jumătate din neuronii nigra substanțiali sunt pierduți înainte de apariția oricărui semn clinic. .

Efectuarea unui studiu clinic semnificativ al STS în AD sau PD ar dura ani și ar costa milioane de dolari. Este puțin probabil ca acest lucru să apară, deoarece STS este deja disponibil, iar recuperarea costului ar fi o problemă pentru o companie farmaceutică. Același lucru este valabil și pentru AINS. Dezavantajul este că indivizii, cunoscuți ca fiind expuși riscului sau suspectați de a fi expuși riscului, se pot trata singuri cu acești agenți la un cost banal.