Departamentul de Medicină II, Klinikum Grosshadern, Universitatea din München, München, Germania

ursodeoxicolic

Siguranța medicamentelor, Dr. Falk Pharma GmbH, Freiburg, Germania

Departamentul de Medicină II, Klinikum Grosshadern, Universitatea din München, München, Germania

Departamentul de Medicină II, Klinikum Grosshadern, Universitatea din München, München, Germania

Siguranța medicamentelor, Dr. Falk Pharma GmbH, Freiburg, Germania

Departamentul de Medicină II, Klinikum Grosshadern, Universitatea din München, München, Germania

rezumat

fundal: Acidul ursodeoxicolic este utilizat din ce în ce mai mult pentru tratamentul bolilor hepatice cronice colestatice. Se pare că este în general bine tolerat, dar lipsește o analiză sistematică a siguranței medicamentelor.

Scop: Deoarece datele experimentale sugerează un rol al acizilor biliari în reglarea metabolismului hepatic al medicamentului atât la nivel transcripțional, cât și post-transcripțional, literatura a fost examinată pentru reacțiile adverse la medicamente și interacțiunile medicamentoase legate de acidul ursodeoxicolic.

Metode: O revizuire sistematică a literaturii a fost efectuată folosind o strategie de căutare rafinată pentru a evalua efectele adverse ale acidului ursodeoxicolic și interacțiunile acestuia cu alte medicamente.

Rezultate: Acidul ursodeoxicolic a cauzat diaree la o proporție mică de pacienți. Reacțiile cutanate rare s-au datorat mai degrabă adjuvanților medicamentelor decât substanței active. Decompensarea cirozei hepatice a fost raportată după administrarea acidului ursodeoxicolic în cazuri individuale de ciroză biliară primară în stadiu final. Au fost observate întâmplător dureri abdominale recurente în cadranul superior drept. Absorbția acidului ursodeoxicolic a fost afectată de colestiramină, colestimidă, colestipol, hidroxid de aluminiu și smectită. S-au raportat interacțiuni medicamentoase metabolice pentru substraturile citocromului P4503A, ciclosporină, nitrendipină și dapsonă.

Concluzii: Acidul ursodeoxicolic este în general bine tolerat. Interacțiunile de absorbție a medicamentelor cu rășinile schimbătoare de anioni merită luate în considerare. Este de așteptat interacțiuni metabolice cu compuși metabolizați de citocromul P4503A.

Introducere

Acidul biliar dihidroxi, acid ursodeoxicolic (UDCA), este utilizat din ce în ce mai mult pentru tratamentul bolilor hepatice cronice colestatice, iar efectele sale farmacodinamice au fost revizuite în detaliu recent. 1-5 UDCA a fost identificat ca un constituent major al bilei uscate a ursului negru chinez în urmă cu 75 de ani6 și a fost folosit de secole în medicina chineză. 7 Efectele benefice asupra testelor hepatice serice în tulburările colestatice umane au fost publicate pentru prima dată în literatura occidentală cu mai puțin de 20 de ani în urmă. 8-10 Astăzi, eficacitatea UDCA a fost aprobată de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente pentru tratamentul cirozei biliare primare, 11-16 calculi biliari de colesterol 17-19 și pentru profilaxia calculilor biliari la pacienții obezi supuși unei reduceri rapide a greutății. 20, 21 În plus, au fost raportate efecte benefice ale tratamentului cu UDCA în colangita sclerozantă primară, 22-25 colestază intrahepatică a sarcinii, 26, 27 boli hepatice în fibroza chistică, 28, 29 boli hepatice pediatrice, cum ar fi colestază intrahepatică familială progresivă, 30 Sindromul Alagille, 31 atrezie biliară, 32 boli hepatice asociate nutriției parenterale totale, 33 boli hepatice cronice ale grefei - vs. - gazde 34, 35 și unele forme de boli hepatice induse de medicamente. 36

La pacienții cu boală hepatică colestatică, îmbogățirea biliară a UDCA este mai mică, iar nivelurile serice sunt mai mari decât la subiecții cu funcție hepatică normală. 44-49 Absorbția intestinală redusă, împreună cu absorbția afectată a acidului biliar hepatocelular, secreția canaliculară redusă și efluentul ulterior de acid biliar pe membrana basolaterală, contribuie la aceste modificări. 38 În colestază, crește excreția renală a UDCA și a conjugaților săi. 47, 48

UDCA este considerat un medicament bine tolerat. Nu au fost raportate probleme de siguranță în primii ani de utilizare clinică la pacienții cu boală de calcul biliar. 50 Deși expunerea pacientului a crescut substanțial în ultimii ani din cauza indicației suplimentare a cirozei biliare primare, o analiză detaliată a siguranței medicamentelor UDCA nu este disponibilă în literatura științifică. Dovezi experimentale recente au sugerat că UDCA și alți acizi biliari influențează diverse funcții ale celulelor hepatice, inclusiv biotransformarea prin intermediul enzimelor citocromului P450 (CYP) atât la nivel transcripțional, cât și post-transcripțional. În special, UDCA sa dovedit a fi un inductor al subfamiliei CYP3A. 51-54 Prin urmare, am efectuat o analiză sistematică, computerizată, a profilului de siguranță al UDCA, acoperind perioada 1991 - 2003, în care UDCA a fost administrată tot mai mult la pacienții cu boală hepatică colestatică.

Metode

rezultate si discutii

Efecte adverse

Nu au fost raportate efecte adverse grave ale administrării UDCA în studiile clinice controlate timpuriu la pacienții cu boală de calcul biliar, 56-59 sau în studiile pe termen lung, la scară largă, controlate cu placebo, la pacienții cu boală hepatică colestatică. 11-14, 16 O recenzie recentă Cochrane asupra UDCA în ciroza biliară primară a arătat că nu a existat o creștere semnificativă a evenimentelor adverse totale sau a evenimentelor adverse severe în 10 studii clinice controlate. 60 Un singur efect advers grav la 990 de pacienți cu ciroză biliară primară a fost identificat de grupul Cochrane. 60 Acest pacient a fost retras din tratamentul UDCA din cauza unui episod recurent de anemie hemolitică. 61 Cu toate acestea, Coombs - anemie hemolitică pozitivă a fost deja diagnosticată și tratată la acest pacient cu 5 ani înainte de includerea în studiul UDCA. După 6 luni de tratament UDCA, a fost diagnosticat un nou episod de anemie hemolitică, tratamentul UDCA a fost oprit și steroizii au fost administrați timp de 4 luni. Tratamentul cu UDCA a fost reintrodus anul următor, iar pacienta nu a prezentat efecte secundare la UDCA până la moartea ei după alți 12 ani (P. M. Battezzati, comunicare personală, 2003). Potrivit investigatorului clinic, acest eveniment advers grav nu a fost aparent legat de medicamentul studiat. 62

Tulburări gastrointestinale. Diareea a fost cel mai frecvent eveniment advers în timpul tratamentului cu UDCA la pacienții cu afecțiuni biliare și a fost raportată la o incidență de 2-9%. 50, 63-65 La pacienții cu ciroză biliară primară, diareea a fost rar observată și a fost raportată doar incidental în trei din cinci studii la scară largă. 12, 14, 16 Se poate aștepta o incidență crescută a diareei de către UDCA în tratamentul pacienților cu colangită sclerozantă primară și boli inflamatorii intestinale. Două studii au raportat diaree severă la unul din șase și doi dintre cei 18 pacienți cu boală inflamatorie intestinală în timpul tratamentului cu UDCA. Diareea sa oprit imediat după încetarea administrării UDCA la acești pacienți. 22, 66 Nu a fost documentată nicio diaree în cel mai mare studiu randomizat, controlat cu placebo, pentru tratamentul colangitei sclerozante primare cu UDCA, care a inclus 102 pacienți. 24 Originea diareei după administrarea UDCA este neclară. Cu toate acestea, conversia bacteriană a UDCA în acid chenodeoxicolic, care spre deosebire de UDCA este un secretagog puternic în colon, poate contribui la acest efect secundar.

Durerea abdominală în cadranul superior drept a fost raportată la doi pacienți cu ciroză biliară primară după administrarea UDCA. Simptomele au reapărut după reexpunere. 67 Au fost raportate, de asemenea, dureri abdominale și diaree la un pacient tratat cu UDCA cu ciroză biliară primară care a participat la un studiu canadian. 12 Durerea abdominală, flatulența și diareea au fost observate la nouă din 99 de pacienți care au primit UDCA și șase din 93 de pacienți cărora li s-a administrat placebo într-un studiu multi-centru spaniol. 16

Greața și vărsăturile au fost înregistrate la trei dintre cei 111 pacienți tratați cu UDCA și la unul dintre cei 111 martori placebo în studiul canadian cu ciroză biliară primară. 12

Tulburări hepatobiliare. În studiile clinice controlate nu s-a demonstrat toxicitate hepatică pentru UDCA. Acest lucru este în contrast cu efectele hepatotoxice bine descrise ale 7α-epimerului hidrofob al UDCA, acidul chenodeoxicolic, care a fost administrat pentru tratamentul medical al bolii biliare în trecut. 68 Nivelurile hepatice ale acidului chenodeoxicolic în colestaza experimentală se corelează cu gradul de afectare a ficatului. 69 În studiile la animale, sa demonstrat că UDCA inversează leziunile celulelor hepatice induse de acidul chenodeoxicolic. 70, 71

Decompensarea cirozei hepatice a fost observată în cazuri individuale în timpul tratamentului UDCA al cirozei biliare primare în stadiu târziu (vezi Tabelul 1). 72-74 O relație de cauzalitate între tratamentul cu UDCA și deteriorarea acută a funcției hepatice afectate rămâne neclasificată în majoritatea acestor cazuri, dar este probabil în cel puțin un raport. 72 Prin urmare, tratamentul cu UDCA trebuie inițiat la o doză scăzută la pacienții icterici cu ciroză biliară primară în stadiul IV și doza trebuie crescută cu monitorizarea regulată a nivelurilor serice de bilirubină. O creștere a bilirubinei serice după inițierea tratamentului cu UDCA poate necesita întreruperea tratamentului cu UDCA.

Pacienți de referință Dozarea UDCA Luni de tratament Caracteristici clinice
72 PBC cu varice esofagiene (n = 1) 15 mg/kg/zi 2 Deteriorarea funcției hepatice (bilirubina serică triplată, ascită), recuperare la 4 săptămâni după terminarea tratamentului
73 PBC cu icter (n = 1) 600 mg/zi 6 Agravarea icterului și a markerilor biochimici, pacientul a murit de hemoragie variceală esofagiană
74 PBC stadiul IV (n = 3) 10–15 mg/kg/zi 12 Creșterea hiperbilirubinemiei, GGT și AP; ascită, transplant necesar la un pacient
121 Ciroza decompensată (n = 4) 600 mg/zi 4 Deteriorarea funcției hepatice
  • AP, fosfatază alcalină; GGT, γ-glutamiltransferază; PBC, ciroză biliară primară.

Neoplasme. Nu există dovezi pentru un potențial mutagen sau cancerigen al UDCA la om. În schimb, la pacienții cu colangită sclerozantă primară și colită ulcerativă concomitentă, care prezintă un risc crescut de a dezvolta carcinom de colon, tratamentul cu UDCA poate reduce chiar riscul de a dezvolta neoplazie colonică, 75 displazie sau cancer. 76 Deși aceste descoperiri interesante necesită în continuare confirmare prin studii prospective la scară largă, ele sunt susținute de studii experimentale. Într-un model de șobolan de carcinogeneză a colonului indus de administrarea intrarectală de N-metilnitrosourea, hrănirea cu UDCA a fost asociată cu dezvoltarea scăzută a carcinoamelor de colon. 77 Nu este clar până acum dacă tratamentul colangitei sclerozante primare cu UDCA poate reduce riscul de a dezvolta colangiocarcinom prin scăderea gradului de inflamație din jurul ductulelor și conductelor biliare. 78 Cu toate acestea, o dietă îmbogățită cu UDCA a stimulat proliferarea hepatocitelor și creșterea tumorii la șoarecii transgenici cu virusul hepatitei B. 79

Tulburări ale sistemului nervos. Tulburările neurologice nu au fost raportate după administrarea UDCA. UDCA este permeabil la membrană și poate trece prin bariera hematoencefalică, deși acest lucru nu a fost demonstrat până acum. Distribuția UDCA radiomarcată la șobolani a fost limitată la circulația enterohepatică. 80, 81

Sarcina. Embriotoxicitatea UDCA nu a fost raportată la om. Cu toate acestea, UDCA nu este aprobat pentru utilizare în timpul sarcinii timpurii, deoarece nu există date suficiente despre riscul de UDCA la făt în primul trimestru de sarcină. UDCA este considerat sigur pentru făt și mamă în colestaza intrahepatică a sarcinii la doze zilnice moderate de 26, 82, 83 și 27 (20-25 mg/kg). În colestaza intrahepatică a sarcinii, UDCA se administrează în timpul (al doilea și al treilea trimestru de sarcină) numai atunci când apar simptome tipice, cum ar fi pruritul. Din păcate, numărul de paciente gravide tratate cu UDCA cu o monitorizare atent documentată este limitat până acum. Trei rapoarte privind tratamentul cu UDCA pe perioada completă a sarcinii descriu UDCA ca o substanță bine tolerată, fără efecte teratogene. 84-86 La șobolanii gravide, nu s-au observat efecte adverse semnificative asupra fătului atunci când UDCA a fost hrănită zilnic cu până la 2000 mg/kg, cu excepția malformației cozii în grupul cu doza cea mai mare. 87

Tratamentul cu UDCA în timpul hrănirii cu lapte matern nu este aprobat. Nu se știe dacă UDCA este excretat în lapte în timpul alăptării. Substanța nu a fost detectată în laptele matern al unui pacient cu ciroză biliară primară în timpul tratamentului cu UDCA. 86

Tulburări cutanate. Exacerbarea pruritului la pacienții cu ciroză biliară primară în diferite stadii a fost descrisă, 12, 74, 88, 89, deși UDCA a îmbunătățit pruritul la aproximativ 40% dintre pacienții cu ciroză biliară primară pruriginoasă în unele studii. S-a propus că efectul anticolestatic al UDCA este responsabil pentru îmbunătățirea pruritului la pacienții colestatici, dar mecanismul fiziopatologic care stă la baza exacerbării pruritului de către UDCA la pacienții colestatici singuri în faza inițială de tratament rămâne necunoscut până acum. La pacienții cu prurit distinct, tratamentul cu UDCA trebuie început la doze mici și trebuie crescut încet până la doza optimă.

Exantemul alergic și reacțiile cutanate asociate pot fi mai degrabă adjuvanți de medicamente decât UDCA. O erupție cutanată atribuită inițial UDCA a fost cauzată de alergia la un co-ingredient, după cum se arată în testele de stimulare a limfocitelor. 90 A fost raportată o erupție cutanată lichenoidă la un sugar cu hepatită neonatală tratată cu UDCA, dar componenta preparatului UDCA responsabil pentru reacția cutanată rămâne neclară. 91

Interacțiuni medicamentoase

Interacțiunile medicamentoase legate de absorbția medicamentului. Rășinile schimbătoare de anioni, colestiramina, 92-94 colestimidă 95 și colestipol, 94 se leagă UDCA în intestin și astfel interferează cu absorbția UDCA. Hidroxidul de aluminiu și smectitul se remarcă prin tendința lor de a forma complexe cu UDCA care nu sunt absorbite. 94 Prin urmare, se recomandă administrarea acestor medicamente cu un interval adecvat până la UDCA. 96 Absorbția vitaminei E s-a îmbunătățit la un pacient cu fibroză chistică și insuficiență pancreatică după administrarea UDCA. S-a propus că absorbția mai eficientă a grăsimilor intestinale după stimularea secreției de acid biliar indusă de UDCA este responsabilă de acest efect. 97

Ciprofloxacina interacționează cu UDCA conform unui raport de caz. În timpul co-medicamentului cu 300 mg de UDCA de două ori pe zi pentru dizolvarea calculilor biliari, un pacient a avut niveluri serice neobișnuit de scăzute de ciprofloxacină, iar ASC valoarea ciprofloxacinei a fost redusă cu 50%. 104 Sa presupus o interacțiune de absorbție a medicamentului. Cu toate acestea, mecanismul exact al acestei interacțiuni rămâne neclar.

Farmacocinetica nitrendipinei, un blocant puternic lipofil al canalelor de calciu, a fost afectată de UDCA într-un studiu clinic controlat. Dispoziția nitrendipinei a scăzut semnificativ în timpul administrării UDCA. 107 Deoarece nitrendipina este un substrat al CYP3A4, 108, 109 se presupune o interacțiune metabolică a medicamentului.

Dapsone a fost administrat cu succes pentru controlul dermatitei herpetiforme la un bărbat în vârstă de 61 de ani. 110 Administrarea concomitentă de UDCA pentru dizolvarea calculilor biliari timp de 2 săptămâni a fost urmată de o erupție a bolii de piele. Dermatita herpetiformă s-a îmbunătățit semnificativ după întreruperea tratamentului cu UDCA și s-a agravat din nou după reintroducerea UDCA. Dapsona a fost sugerată ca model de medicament CYP3A, 111-115, iar metabolismul dapsonei este afectat de inductorii și inhibitorii CYP3A. 116 Astfel, inducerea CYP3A de către UDCA ar putea spori biotransformarea dapsonei, rezultând o eficacitate redusă.

Distribuția tisulară a medicamentelor este determinată de transportul acestora prin membrane. Pompa de eflux de medicament, glicoproteina P, prezintă substrat suprapus și specificitate inhibitor/inductor cu CYP3A și ambele sunt co-exprimate într-un număr de tipuri de celule, inclusiv enterocite și hepatocite. 117 Expresia atât a glicoproteinei P, cât și a CYP3A este stimulată de receptorul nuclear pentru pregnane X. 53, 118, 119 Până în prezent, nu au fost găsite dovezi directe pentru interacțiunea UDCA la om cu transportul altor medicamente prin purtători intestinali sau hepatici. Cu toate acestea, UDCA sau UDCA ar putea duce la formarea acidului litocolic ar putea duce la stimularea exprimării dependente de receptorul Preganinei X a transportorilor umani, cum ar fi glicoproteina P, polipeptida de transport a anionului organic - A și pompa de export conjugată, MRP2, așa cum se arată pentru purtătorii de rozătoare corespunzători. 106, 120 Spre deosebire de alți acizi biliari, UDCA nu interacționează cu receptorul nuclear farnesoid X care reglează sinteza endogenă a acidului biliar.

Pe scurt, UDCA pare a fi remarcabil de bine tolerat. Interacțiunile medicamentoase sunt în principal legate de absorbția medicamentelor. Cu toate acestea, dovezi recente sugerează că UDCA poate interacționa cu alte medicamente prin inducerea izoformelor CYP3A. Deoarece această enzimă CYP umană hepatică și intestinală cea mai abundentă este implicată în metabolismul pre-sistemic al diferitelor medicamente disponibile în prezent, 103 interacțiuni medicamentoase pot juca un rol mai important în practica clinică decât se apreciază în prezent. Deoarece spectrul de indicații pentru tratamentul cu UDCA este în creștere, 1 studii clinice și experimentale cu medicamente model pot clarifica interacțiunile medicamentoase metabolice ale UDCA și pot permite recomandări de dozare adecvate în viitor.

Mulțumiri

Autorii recunosc cu recunoștință sugestiile și criticile valoroase ale profesorului Gustav Paumgartner, München și ale profesorului Alan F. Hofmann, San Diego.

Primul autor (WH) a primit sprijin financiar de la Dr. Falk Pharma GmbH, Freiburg, Germania. Autorul principal (UB) a fost finanțat din grantul Be1242/5‐4 de la Deutsche Forschungsgemeinschaft.