Rezumat - Rezumat

Descoperirea leptinei în 1994 a dus la progrese remarcabile în cercetarea obezității. Știm acum că leptina este un hormon asemănător citokinei care este produs în țesutul adipos și joacă un rol esențial în reglarea echilibrului energetic și într-o varietate de procese suplimentare prin acțiuni în sistemul nervos central. Această revizuire a simpozionului acoperă înțelegerile actuale ale semnalizării receptorilor de leptină neuronală, mecanismele rezistenței la leptină legate de obezitate în sistemul nervos central și oferă informații recente despre reglarea echilibrului glucozei periferice prin acțiunea leptinei centrale la rozătoare.

leptină

Leptina, un hormon derivat din adipocite, acționează în principal asupra sistemului nervos central pentru a-și activa receptorul înrudit. Absența leptinei sau a receptorului său la șoareci Lep ob/ob sau șoareci Lepr db/db, respectiv, duce la obezitate morbidă, hiperfagie, disfuncție neuroendocrină și hiperglicemie severă și rezistență la insulină (Coleman, 1978; Zhang și colab., 1994; Ahima și colab., 1996; Chen și colab., 1996; Pelleymounter și colab., 1995; Friedman și Halaas, 1998).

Receptorii de leptină sunt exprimați într-o serie de regiuni cerebrale specifice (Bjorbaek și Kahn, 2004; Scott și colab., 2009) și legarea leptinei duce la reglarea unei game de funcții și procese biologice, inclusiv aportul și cheltuielile de energie, grăsimea corporală, sistemele neuroendocrine, funcția autonomă și echilibrul insulinei și glucozei (Ahima și colab., 2000; Barsh și colab., 2000; Friedman, 2000; Schwartz și colab., 2000). În timp ce funcția specifică a fiecărui nucleu cerebral în acțiunea leptinei este încă în mare parte necunoscută, datele sugerează că acțiunile biologice distincte ale leptinei sunt mediate de diferite nuclee cerebrale, dar că există și situri funcționale suprapuse sau redundante. Nucleul arcuit al hipotalamusului (ARC) este o zonă cheie pentru medierea acțiunilor leptinei asupra homeostaziei energetice. În concordanță cu aceasta, mARN-ul receptorului de leptină este dens exprimat în ARC de șoareci și șobolani (Elmquist și colab., 1998; Mercer și colab., 1996), iar injecția de leptină direct în ARC este suficientă pentru a reduce acut aportul de alimente (Satoh și colab., 1997). Mai mult, restaurarea expresiei receptorului de leptină în ARC a șoarecilor cu lepră cu deficit de receptor de leptină db/db conduce la reducerea pe termen lung a greutății corporale și a aportului de alimente (Coppari și colab., 2005), iar terapia genică a leprului specific nucleului arcuat este suficientă pentru atenua fenotipul obezității receptorilor de leptină cu deficit de șobolani Koletsky fa k/fa k (Morton și colab., 2003).

ARC conține cel puțin două subseturi de neuroni receptivi la leptină, și anume neuronii anorexigenici POMC și neuronii peptidici asociați cu Agouti (AgRP). Neuronii POMC sunt depolarizați de leptină, ducând la eliberarea hormonului de stimulare a α-melanocitului (α-MSH) și a neuropeptidei derivate din POMC care îi mediază efectele anorexigenice prin activarea receptorilor de melanocortină (Cone, 2005; Cowley și colab., 2001; Schwartz și colab., 2000). AgRP este un antagonist al receptorilor melanocortinei care stimulează puternic hrănirea (Ollmann și colab., 1997). În concordanță cu aceasta, neuronii AgRP sunt inhibați de leptină, rezultând o reducere a eliberării neuropeptidelor AGRP (van den Top și colab., 2004). Șoarecii lipsiți de receptori de leptină numai în neuronii POMC sau AgRP sunt ușor obezi, demonstrând că ambele grupuri de celule sunt necesare pentru menținerea homeostaziei greutății corporale de către leptină (Balthasar și colab., 2004; van de Wall și colab., 2007). Mai mult, reexprimarea receptorilor de leptină exclusiv în neuronii POMC ai șoarecilor cu lepră cu deficit de receptor, db/db, reduce modest greutatea corporală și aportul caloric (Huo și colab., 2009). Modificările modeste ale greutății corporale observate în aceste studii comparativ cu obezitatea morbidă la șoarecii Lepr db/db care nu au toți receptorii funcționali ai leptinei, demonstrează că neuronii, în afară de neuronii POMC și AgRP, sunt de asemenea importanți pentru reglarea greutății corporale de către leptină.

Pe lângă rolul său în homeostazia energetică, leptina poate regla echilibrul glucozei și insulinei periferice prin sistemul nervos central. De exemplu, șoarecii Lep ob/ob cu deficit de leptină prezintă diabet profund care poate fi prevenit pe deplin după trei săptămâni de doze mici de leptină care nu afectează greutatea corporală și aportul de alimente (Pelleymounter și colab., 1995). În plus, leptina intracerebroventriculară poate stimula acut absorbția glucozei în mușchiul scheletic (Cusin și colab., 1998; Haque și colab., 1999; Kamohara și colab., 1997; Minokoshi și colab., 1999) și pot inhiba producția de glucoză hepatică (Pocai și colab. al. al., 2005; van den Hoek și colab., 2008). Mai mult, leptina îmbunătățește dramatic sensibilitatea la insulină în lipodistrofia umană și în modelele lipodistrofice de șoarece care se caracterizează prin niveluri scăzute de leptină serică și prin rezistență severă la insulină (Oral și colab., 2002; Petersen și colab., 2002; Shimomura și colab., 1999) . Acest lucru sugerează că leptina are o capacitate specifică independentă de a regla echilibrul glucozei, dar neuronii care mediază această acțiune au rămas evazivi.

Lipsa acțiunii receptorului de melanocortină centrală la șoareci are ca rezultat obezitate marcată, hiperinsulinemie și hiperglicemie cu debut tardiv (Huszar și colab., 1997), iar rezistența la insulină este detectabilă înainte de apariția obezității la acești șoareci deficienți ai receptorilor de melanocortină-4 (Fan și colab., 2000). În plus, infuzia ventriculară de α-MSH îmbunătățește absorbția acută de glucoză musculară stimulată de insulină și reduce producția hepatică de glucoză, în timp ce un antagonist al receptorilor de melanocortină exercită efecte opuse (Obici și colab., 2001). Mai mult, pierderea sensibilității la glucoză de către neuronii POMC și eliberarea ulterioară a α-MSH dependentă de glucoză, duce la o toleranță afectată a glucozei din întregul corp (Parton și colab., 2007). Mai mult, studiile genetice la șoareci diabetici sugerează că nucleul arcuat joacă un rol major în medierea efectelor leptinei asupra echilibrului glucozei (Coppari și colab., 2005), cu toate acestea, neuronii arcuți specifici responsabili rămân nespecificați.

Perspective de viitor