Termeni asociați:

  • Nucleul suprachiasmatic
  • Ritm circadian
  • Expresia genelor
  • Proteine
  • Rozătoarele
  • Ad Libitum Feeding

Descărcați în format PDF

Despre această pagină

Factori neglijați în cercetarea farmacologică și neurologică

Starea de hrănire pre-medicament

Postul și hrănirea restricționată determină consumul unei mese mari atunci când ulterior se oferă acces la alimente. O astfel de afecțiune este adesea utilizată atunci când se măsoară proprietățile anorexigenice ale medicamentelor. Cu toate acestea, șobolanii lipsiți de hrană și hrăniți gratuit pot demonstra o diferență de sensibilitate pentru anorexantie.

Administrarea de 5-hidroxitriptofan (5-HTP) la șobolan determină o restricție a consumului de alimente. Efectul 5-HTP la șobolanii cu hrană liberă a fost de intensitate mai mare și a fost mai durabil decât la animalele lipsite de hrană (Blundell și Latham - 1979). La șobolanii lipsiți de hrană (șobolani masculi cu glugă, 280-320 g, lipsă de hrană de 18 h), i.p. injectarea de 5-HTP (30 mg/kg), după pretratarea cu inhibitorul decarboxilazei carbidopa cu acțiune periferică (50 mg/kg i.p.), a redus aportul mediu de alimente pe o perioadă de 24 ore de la 36,8 la 35,1 g; o reducere nesemnificativă de 5%. Cu toate acestea, la animalul cu hrană liberă (șobolani masculi cu glugă, 330-380 g), același tratament la debutul fazei întunecate a ciclului a redus consumul mediu de 24 de ore de la 29,2 g la 19,1 g, o reducere de 35% . Efectul 5-HTP a fost în principal asupra mărimii mesei și a fost evident pe întreaga perioadă de 24 de ore (dimensiunea mesei 0-24 h: grupul de control 2,2 g, grupul 5-HTP 1,6 g).

În schimb, efectul anorexigenic al d-amfetaminei la șoarecii cu hrană liberă este mai mic decât la șoarecii cu acces restricționat la alimente (șoareci „înfometați”) (Dobrzanski și Doggett - 1976). Dozele de d-amfetamină necesare pentru a reduce în mod semnificativ consumul de alimente la șoarecii cu hrană liberă au fost „duble față de cele necesare pentru a produce o depresie similară la animalele înfometate” (tabelul 12.9) (șoareci masculi, tulpina 1 CFLP-ICI, 20-25 g, Faza D 21.00-9.00 h, adăpostite în grupuri de 8 animale. Șoareci înfundați adaptați să se hrănească zilnic între 12.00 și 15.00 h. Măsurarea consumului de alimente între 24.00 și 2.00 h pentru hrana gratuită a animalelor și între 12.00 și 14.00 h pentru animalele înfometate. d-Amfetamină sc, 5 ml/kg cu 15 minute înainte de perioada de testare de 2 ore).

Tabelul 12.9. Efectul anorexigen al d-amfetaminei la șoareci hrăniți liber și șoareci hrăniți într-o perioadă de hrănire de trei ore

d-Amfetamină (mg/kg s.c.) Consumul de alimente în perioada de 2 ore (% din grupul de control) 1) Hrănire gratuită Hrănire restricționată
0,2587103
0,5011192
1.09770 *
2.043 * 50 **
4.021 * 20 **

Spre deosebire de clasificarea sa general utilizată ca compus anorexigenic standard, d-amfetamina poate determina, în anumite condiții, o creștere a consumului de alimente. d-Amfetamina (0,5-2,0 mg/kg) a crescut semnificativ aportul neglijabil de alimente al șoarecilor sățioși de hrană liberă în perioada L (Fig. 12.11) (Dobrzanski și Doggett - 1976). Injecția salină de control nu a provocat consumul indus de stres la aceste animale. Fenfluramina în doze de 2,5 până la 40 mg/kg s.c. nu a avut niciun efect asupra hrănirii acestor șoareci.

alimentare

FIG. 12.11. Efectul amfetaminei și fenfluraminei asupra aportului alimentar al șoarecilor care se hrănesc liber între 12.00 și 14.00 h în perioada L.

(adaptat de la Dobrzanski, S. și Doggett, N.S.: Psychopharmacol. 48, 283-286, 1976)

La fel ca amfetamina, cofeina (10-40 mg/kg) a provocat, de asemenea, o creștere notabilă a aportului de alimente la animalele sățioase, deși medicamentul nu a influențat aportul alimentar nici al șoarecilor înfometați, nici al animalelor cu hrană liberă în condițiile de testare. descris mai sus. Analog cu acțiunea orexigen-anorexigenă circadiană sau dependentă de saturație a amfetaminei, un astfel de efect este raportat pentru apomorfină la șobolani (Eichler și Antelman - 1977) .

Morfina a redus consumul de alimente și apă la șobolanii lipsiți de hrană de 24 de ore. În schimb, morfina a crescut nivelul consumului de alimente (și apă) la animalele neprivate (fig. 12.12) (Sanger și McCarthy - 1980) (șobolani Sprague-Dawley; mascul; 180-200 g; perioada L 8.00-18.00 h hrana gratuită sau lipsită de alimente timp de 24 de ore; sulfat de morfină 1-30 mg/kg; consumul de alimente măsurat în perioada L imediat după injectarea medicamentului: 10.00-16.00 h).

FIG. 12.12. Efectul morfinei asupra aportului cumulativ de alimente la șobolanii lipsiți de 24 de ore și la șobolanii sățioși.

(adaptat de la Sanger, D.J. și McCarthy, PS: Psychopharmacol. 72, 103–106, 1980)

Nutriția șoarecelui de laborator

Merel Ritskes-Hoitinga,. Lars Friis Mikkelsen, în Șoricelul de laborator (ediția a doua), 2012

Hrănirea ad libitum versus restricția alimentară

Atunci când se compară hrănirea ad libitum cu restricția alimentară, devine clar că hrana ad libitum are un impact negativ asupra sănătății rozătoarelor. Hrănirea ad libitum va duce la obezitate mai mare, la un timp de supraviețuire mai scurt, la creșterea bolilor degenerative de rinichi și inimă și la un timp de latență mai scurt și la o incidență mai mare a cancerului în comparație cu hrănirea limitată [67]. Tabelul 4.3.7 prezintă o comparație între șoarecii ad libitum și B6C3F1 cu restricție alimentară care au servit ca grupuri de control în studiile de toxicitate pe termen lung [67]. Restricția alimentară a dat o greutate corporală redusă în comparație cu hrănirea ad libitum și, de asemenea, o incidență scăzută a tumorilor hepatice la ambele sexe, scăderea incidenței tumorilor pulmonare la bărbați și scăderea limfoamelor maligne la femei. Restricția alimentelor a condus la un timp de supraviețuire îmbunătățit, în special la femei. O meta-analiză recentă a relevat că șoarecii din grupurile de control din Programul Național de Toxicologie au arătat o creștere cu 11,8% a greutății corporale pe deceniu, din 1982 până în 2003, la femele. La șoarecii masculi a existat o creștere cu 10,5% a greutății corporale pe deceniu [71] .

TABELUL 4.3.7. Unele rezultate ale grupurilor de control ale șoarecilor B6C3F1 pe programele ad libitum sau restricții alimentare

Tipul tumorii și supraviețuirea Bărbaților FemeiALFRALFR
Tumori hepatice (%)5422 ∗∗ 458 ∗∗
Tumori pulmonare (%)2817 ∗ 212
Limfom malign (%)98164 ∗
Haemangio (sarco) ma (%)5282
Supraviețuire (%)80886594 ∗∗

AL, ad libitum; FR, restricție alimentară.

Un studiu amplu și elaborat a fost efectuat asupra efectelor compoziției dietei și consumului de alimente la șobolani. Efectele semnificative ale reducerii dietei (reducere de 20%) s-au găsit asupra longevității, dezvoltării bolii degenerative și neoplaziei la șobolanii Wistar [72]. Efecte similare pot fi de așteptat pentru șoareci.

Nivelul nutrienților din dietele cu ingrediente naturale este, de obicei, mult peste nivelul necesar pentru a satisface cerințele nutrienților [5]. Producătorii fac acest lucru pentru a garanta că nu vor apărea deficiențe, chiar și după perioade mai lungi de depozitare. Mai mult, cerințele NRC susțin o creștere maximă. Prin urmare, limitarea consumului de alimente la 75% din aportul ad libitum se va asigura în continuare că dieta trăiește la nivelurile minime de nutrienți esențiali.

Factori neglijați în cercetarea farmacologică și neurologică

Într-o serie de condiții experimentale este necesar sau considerat util să se mențină animalele într-un program de hrănire restricționat. De exemplu

efectele medicamentelor asupra comportamentului alimentar sunt adesea studiate la animalele cu un aport alimentar limitat,

în studiile comportamentale operante se folosește adesea privarea alimentară. Regimurile de hrănire reduse sunt aplicate în studiul efectelor medicamentelor asupra comportamentului întărit alimentar, menținut în program, în studiile medicamentelor ca stimuli discriminativi și în studiile de autoadministrare.,

în experimentele toxicologice, interpretarea modificărilor biologice poate deveni dificilă, deoarece nutriția afectată indusă determină, de asemenea, o modulare a funcțiilor fiziologice și biochimice ale corpului. Uneori se încearcă să ocolească această problemă folosind grupuri de control pe hrănirea asociată.

Un cadru pentru elucidarea cauzelor și a consecințelor malnutriției în anorexia nervoasă

Stres social + Dietă

Modelul de anorexie bazată pe separare (SBA) combină stresul de separare socială cronică (până la 10 săptămâni) cu hrănirea restricționată la femei în timpul adolescenței târzii (7 săptămâni) (van Leeuwen, Bonne, Avraham și Berry, 1997). Această paradigmă produce comportamente asemănătoare depresiei și 25% –40% pierderea în greutate corporală. Modelul SBA prezintă, de asemenea, multe dintre adaptările neuroendocrine care sunt asociate cu starea de greutate redusă și AN, incluzând scăderea nivelului seric de leptină, rezistența hormonilor de creștere, scăderea masei osoase, frecvența estroasă redusă și tonus crescut al axei HPA (Zgheib și colab., 2014). Multe dintre aceste fenotipuri pot fi explicate prin pierderea preferențială a masei de grăsime la șoarecii SBA, comparativ cu controalele potrivite pentru calorii. Acest model nu poate fi utilizat pentru a studia mecanismele responsabile de comportamentul anorexic, deoarece greutatea corporală redusă poate fi observată în absența modificărilor consumului de alimente (Zgheib și colab., 2014).

Dăunători minori

5.5 Rezumat

Bug-urile cu picioare de frunze aparțin familiei Coreidae. Atât insectele imature, cât și cele adulte pot deteriora roșiile, cu nimfele mici care se hrănesc restricționate la straturile epidermice, în timp ce adulții pot sonda adânc în fructe. După eclozare, nimfele se hrănesc în mod gregar, răspândindu-se în toată planta în instanțe ulterioare. Nimfele mature și adulții sunt etape mai dăunătoare. La tomatele infestate, puncțiile de fructe sunt un simptom obișnuit al atacului de insecte cu piciorul în frunze, ceea ce duce la decolorarea fructelor în timpul maturării. Deteriorarea cauzată de insectele cu picioare de frunze este de obicei de mică preocupare economică, dar dacă un număr mare atacă câteva plante, dauna poate duce la pierderi economice. În mod normal, utilizarea insecticidelor cu spectru larg pentru alte insecte care suge au dus la un control adecvat al insectelor cu picioare de frunze. Cu toate acestea, atunci când populația dăunătorilor depășește nivelul pragului, trebuie implementate o varietate de metode pentru controlul eficient al acestor bug-uri. Insecticidele din diferite grupuri chimice s-au dovedit a fi foarte eficiente în combaterea infestărilor cu bug-uri cu frunze.

Metabolismul energetic circadian modificat și factorii de risc cronobiologici ai bolilor cronice

30.6 Ritmuri și metabolism circadian

Mai multe studii au arătat lumina legăturii dintre sistemul circadian și metabolism, luând în considerare efectele benefice ale hrănirii restricționate în timp. Într-un studiu [51], mutația genei ceasului circadian Per1, care afectează un sit de fosforilare conservat, a determinat șoarecii să consume mai multă hrană în perioada de odihnă, predispunându-i la boli metabolice. Un alt studiu [52] a arătat că tiparul de hrănire a șoarecilor hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi ad libitum este modificat, șoarecii consumând mese mici pe parcursul zilei de 24 de ore, inclusiv în timpul perioadei lor obișnuite de odihnă. Un alt studiu [53] a indicat faptul că, prin restricționarea accesului la dieta bogată în grăsimi numai pe timpul nopții (durata activă), pot fi prevenite atât obezitatea indusă de dietă, cât și obezitatea la șoarecii mutanți Per1. Aceste rezultate susțin descoperirea timpurie a lui Halberg [11,12,14] că momentul mesei poate servi ca o intervenție clinică eficientă, acum confirmat în continuare de studii recente recente la om care arată că timpul mai timpuriu al mesei este asociat cu o eficiență îmbunătățită a terapiei de slăbit în cazul supraponderalității și pacienți obezi [54.55] .

Oricât de importante sunt ritmurile circadiene, ele reprezintă doar o componentă periodică în structura largă a timpului care constituie viața. Necesitatea de a lua în considerare structura de timp mai largă în ansamblu este ilustrată în rolul influenței lui Bmal1 asupra longevității. S-a raportat că momentul exprimării genei de ceas Bmal1 de bază influențează efectele sale asupra îmbătrânirii și supraviețuirii [56]. În timp ce ștergerea prenatală a Bmal1 la șoareci perturbă expresia genei oscilatorii dependente de ceas și ritmicitatea comportamentală coincidente cu greutatea corporală redusă, creșterea afectată a părului, calcificarea osoasă anormală, patologii oculare, neurodegenerare și o durată de viață scurtată, șoareci în care gena este eliminată după naștere nu prezintă multe dintre aceste fenotipuri legate de îmbătrânire, sugerând că gena ceasului circadian joacă roluri diferite în timpul embriogenezei și după naștere [56] .

Ipoteza echilibrului receptorilor corticosteroizi

Anticipare

Anticiparea evenimentelor stresante viitoare este afectată de CORT, așa cum este demonstrat de comportamentul indus de program. Acest lucru se întâmplă atunci când șobolanii sunt prezentați hrănire restricționată într-un punct fix al zilei. De exemplu, dacă șobolanii primesc la ora 16.00 doar 80% din necesarul lor zilnic de hrană, animalele prezintă excitare crescută și activare puternică a axei HPA în așteptarea hranei. Activitatea excitării și a axei HPA scade precipitat atunci când alimentele sunt prezentate. Animalele prezintă, de asemenea, un comportament de deplasare prin rulare excesivă a roții sau polidipsie în așteptarea hranei. Adrenalectomia previne achiziționarea normală a acestui comportament indus de program, în timp ce poate fi reintrodus prin CORT, dar nu prin înlocuirea dexametazonei. Deoarece dexametazona singură nu este activă, activarea CORT a MR pare o condiție prealabilă. 22

Echipamente de alimentare

14.3 Alimentarea automată necesită concepte de intrare - alimentare

Există mai multe modalități de a hrăni peștii, care afectează sistemul de hrănire și modul de utilizare. Hrănirea poate fi separată în hrănire restricționată sau hrănire ad libitum. A hrăni ad libitum înseamnă a furniza hrană continuă, astfel încât toți peștii să aibă în permanență acces gratuit la hrană. Acest lucru va avea ca rezultat o creștere a FCR. Este utilizat în mod obișnuit pentru stadiile larvare și de dezvoltare timpurie în care ratele de întâlnire a alimentelor și supraviețuirea trebuie optimizate (vezi capitolul despre hrana larvelor) În ceea ce privește alte etape de producție, hrănirea ad libitum nu este comună, dar se poate face în cazuri speciale. De exemplu, după transportul peștilor sau când peștii sunt expuși la un mediu nou, hrănirea ad libitum poate fi utilizată pentru a se asigura că peștii încep să mănânce. Atunci când se utilizează autoalimentatori (descriși mai târziu), peștele va avea acces teoretic la hrănire în orice moment și, în acest fel, va fi un tip de hrănire ad libitum. Cu toate acestea, peștii trebuie să depună eforturi pentru a obține hrana. Chiar și în astfel de cazuri, este frecvent să existe FCR mai mare în comparație cu hrănirea restricționată.

Pentru a putea restricționa hrănirea, trebuie fie să cunoașteți cantitatea de hrană pe care să o livrați grupului de pești, fie trebuie să existe un anumit tip de feedback pentru a ști când majoritatea peștilor din grup sunt hrăniți să se sature în orice moment dat. Cu hrănirea manuală, ultimul punct este îndeplinit, deoarece se observă comportamentul peștilor. Dispozitivele electronice pot fi, de asemenea, utilizate în acest scop (descris mai jos). Când treceți de la hrănirea manuală la hrana automată pură, fără niciun feedback, va fi nevoie să știți cât de mult furaj trebuie furnizat peștilor într-o anumită perioadă, de obicei pe zi. În acest scop, mesele de hrănire sunt frecvent utilizate pentru hrănirea restricționată.

Patologia clinică a șobolanului

Bruce D. Car,. Denise I. Bounous, în The Laboratory Rat (Ediția a doua), 2006

F. Bolile musculare cardiace și scheletice

Afecțiunea numită cardiomiopatie la șobolanii masculi SD (inflamație focală cu degenerescență de fibre focale) este o boală relativ naturală, deși hrănirea limitată reduce incidența acesteia la animalele în vârstă (Van Vleet și Ferrans, 1986; Keenan și colab., 1997). Cu toate acestea, leziunea xenobiotică a inimii este destul de neobișnuită. Necroza miocardică indusă de antraciclină (de exemplu, adriamicina) și cardiomiopatia indusă de agonistul proliferator activat de proliferatori ai peroxizomilor (PPARγ) descriu efectele legate de compus. Deși patologia indusă de adriamicină este predictivă a patologiei cardiace umane, cardiomiopatia agoniștilor PPARγ pare a fi specifică șobolanilor. Șobolanii dezvoltă, de asemenea, cardiomiopatie inflamatorie severă după administrarea de triiodotironină; cu toate acestea, acest sindrom este diferit de cardiomiopatia hipertrofică observată la pisicile hipertiroidiene. Șobolanii s-au dovedit a fi o specie valoroasă pentru dezvoltarea biomarkerilor specifici inimii.

Leziunile musculare scheletice apar la șobolani cărora li s-au administrat doze mari de inhibitori de HMG CoA reductază (de exemplu, cerivastatină), dar aceasta este o constatare relativ neobișnuită în studiile de toxicitate sau în bolile care apar în mod natural la șobolan.

După leziuni ale mușchilor scheletici sau cardiaci, crește activitatea serică a AST și creatinin kinaza (CK). Dacă ALT și SDH - două enzime mai specifice pentru boli hepatice - se încadrează în intervalele lor de referință, trebuie să suspectăm leziuni ale scheletului sau ale mușchilor cardiaci. Spre deosebire de situația la oameni și speciile domestice superioare, analiza izozimelor CK și lactat dehidrogenază (LDH) nu este, în general, utilă în diagnosticul specific sau evaluarea patologiei cardiace la șobolan. Cu toate acestea, concentrațiile de troponină-T măsurate prin testul imunosorbent legat de enzime (ELISA) în plasmă au fost raportate a fi relativ specifice pentru leziunile cardiace la șobolani (O'Brien și colab., 1997; Bertsch și colab., 1999). Troponina-T este acceptată de autoritățile de reglementare ca un surogat sensibil pentru leziunile musculare cardiace. Deși sunt disponibile în prezent mai multe platforme de testare a troponinei, niciuna nu a fost calificată în mod optim pentru șobolan și recunoscută de agențiile de reglementare. Prin urmare, determinarea acestui analit este utilizată în prezent cel mai bine ca un test de nivel secundar, mai degrabă decât ca test de screening pentru cardiotoxicitate pentru șobolani, cu excepția cazului în care a fost efectuată o validare atentă a concentrațiilor serice și a histopatologiei cardiace pentru o serie de compuși.

Ritmuri metabolice circadiene reglate de nucleul suprachiasmatic

Ritmuri metabolice fără SCN; Antrenamentul alimentar

Pentru a aborda fenomenele de desincronizare internă rezultate din jet lag, muncă în schimburi sau activități nocturne, este important să rețineți că alimentele pot exercita o influență puternică ca semnal de antrenare a organelor periferice și a proceselor metabolice. Astfel de tulburări circadiene pot fi abordate prin controlul strâns al programelor de hrănire pentru a deplasa ritmurile metabolice la fazele așteptate. De asemenea, rămâne să se stabilească dacă programele de hrănire dezorganizate pot fi legate de probleme metabolice datorate decuplării oscilatoarelor periferice de la SCN.