O analiză la scară largă a caracteristicilor clinice ale sindromului Alport la pacienții japonezi a relevat că eficacitatea tratamentului existent cu inhibitori ai ECA și/sau blocanți ai receptorilor de angiotensină (inhibitori RAS) variază în funcție de tipul de mutație din gena cauzală a sindromului (COL4A5 ).

scară

Inhibitorii RAS sunt administrați pe scară largă pacienților cu afecțiuni renale cronice, deoarece se știe că păstrează funcțiile renale și sunt, de asemenea, eficienți împotriva sindromului Alport.

În plus față de furnizarea de dovezi ale eficacității tratamentului cu inhibitori RAS la pacienții japonezi cu sindrom Alport, cercetătorii au dezvăluit pentru prima dată în lume că gradul de eficacitate depinde de genotip.

Grupul de cercetare a inclus profesorul asistent YAMAMURA Tomohiko, profesorul IIJIMA Kazumoto și profesorul NOZU Kandai și colab. al Departamentului de Pediatrie, Școala de Medicină a Universității Kobe.

Aceste rezultate au fost publicate online în revista „Kidney International” pe 23 iulie 2020.

Punctele principale

  • Sindromul Alport este o tulburare ereditară caracterizată prin nefrită, pierderea auzului și anomalii oculare (cum ar fi lenticonul anterior sau cataracta).
  • Sindromul Alport legat de X este cea mai frecventă formă și în special bărbații prezintă simptome severe. Cei care au o mutație severă (cum ar fi o mutație fără sens în gena casuală a sindromului Alport COL4A5 sunt cunoscuți că dezvoltă boală renală în stadiu final (ESKD) la vârsta de douăzeci de ani).
  • Un tratament promițător implică utilizarea inhibitorilor ECA și/sau a blocantelor receptorilor de angiotensină (inhibitori RAS) pentru a păstra funcțiile renale. Până în prezent, studiile efectuate în afara Japoniei au arătat că aceste tratamente sunt eficiente pentru scăderea nivelului de proteine ​​urinare și suprimarea progresiei deteriorării funcției renale.
  • Această echipă de cercetare a efectuat un sondaj la scară largă la pacienții bărbați japonezi cu sindrom Alport. Ei au comparat rezultatele mediane ale unui grup de pacienți cărora li s-au prescris inhibitori RAS cu un grup de pacienți care nu au luat medicamentul. Ei au descoperit că vârsta la care pacienții care iau inhibitori RAS au progresat la ESKD a fost întârziată cu peste 20 de ani, demonstrând eficacitatea acestui tratament.
  • Echipa a comparat, de asemenea, eficacitatea tratamentului pentru cei cu mutații minore (cum ar fi mutațiile cu sens și cele cu mutații severe în gena ocazională. Deși inhibitorii RAS au fost eficienți în tratarea celor cu mutații severe, aceștia au fost comparativ mai eficienți în cei cu mutații minore. ). mutații.
  • Pentru prima dată în lume, această cercetare a demonstrat că eficacitatea inhibitorilor RAS diferă în funcție de genotipul sindromului Alport.

Contextul cercetării

Sindromul Alport (AS) este a doua boală renală ereditară care apare cel mai frecvent după boala renală polichistică autosomală dominantă (ADPKD). Există un caz de sindrom Alport la fiecare 5.000 până la 10.000 de persoane.

Se caracterizează prin pierderea auzului, anomalii oculare și boli de rinichi, care progresează adesea până la stadiul final al bolii renale (ESKD). Sindromul Alport este împărțit în trei grupe în funcție de modul în care este moștenit; AS legat de X, AS autosomal recesiv și AS autosomal dominant, aproximativ 80% din cazuri fiind sindromul Alport legat de X (XLAS).

XLAS se dezvoltă datorită mutațiilor patologice din gena COL4A5 care codifică lanțul α5 de colagen de tip IV. În special, pacienții de sex masculin cu XLAS sunt susceptibili de a prezenta simptome severe și aproximativ 90% dintre aceștia experimentează ESKD până la vârsta de 40 de ani. Acest lucru le impune să urmeze terapii de înlocuire renală, cum ar fi dializa și transplanturile de rinichi. Cu toate acestea, nu există încă un tratament specializat pentru sindromul Alport în sine.

Povești conexe

Bărbații cu tipuri severe de sindrom Alport (cum ar fi cele cauzate de mutații fără sens în gena COL4A5) dezvoltă ESKD cu peste zece ani mai devreme decât cei cu forme mai blânde (cum ar fi cele cauzate de mutații fără sens).

Un posibil tratament pentru sindromul Alport implică utilizarea inhibitorilor ECA și/sau a blocantelor receptorilor de angiotensină (inhibitori RAS) pentru a păstra funcțiile renale. Până în prezent, studiile efectuate în afara Japoniei au arătat că aceste tratamente sunt eficiente pentru scăderea nivelului de proteine ​​urinare și suprimarea progresiei deteriorării funcției renale.

Rezultatele cercetării

Până în prezent, această echipă de cercetare a stabilit un sistem cuprinzător de diagnostic genetic pentru sindromul Alport, care le-a permis să efectueze diagnostice genetice ale pacienților japonezi. De această dată, cercetătorii au efectuat o investigație retrospectivă asupra caracteristicilor clinice ale tulburării la 430 de pacienți de sex masculin cu XLAS. Din aceste rezultate și pe baza rezultatelor altor cercetări, acestea au dezvăluit următoarele:

1. A fost posibilă analiza datelor clinice a 422 dintre acești pacienți, iar rezultatele au arătat că vârsta mediană pentru progresia către ESKD a fost de 35.

2. A existat o relație de corelație foarte puternică între genotip și vârsta mediană pentru progresia către ESKD. Vârsta medie a fost de 18 ani pentru cei cu mutații fără sens, în timp ce a fost de 40 la cei cu mutații fără sens. Aceasta este o diferență de 22 de ani.

3. Datele au relevat, de asemenea, o legătură între simptomul pierderii auzului și vârsta mediană la care s-a dezvoltat ESKD. Vârsta medie la pacienții cu hipoacuzie a fost de 28, la cei fără hipoacuzie a fost de 55. Acest lucru a arătat că simptomele renale au fost mai severe în cazurile cu hipoacuzie.

4. De asemenea, au fost analizate datele clinice de la 207 pacienți care au arătat dacă li s-au prescris sau nu inhibitori RAS. Rezultatele au arătat că cei care nu au primit tratament cu inhibitori RAS au dezvoltat ESKD până la vârsta medie de 28 de ani, în timp ce peste jumătate dintre cei prescriși cu inhibitori RAS nu au dezvoltat ESKD înainte de vârsta de 50 de ani. Cu alte cuvinte, s-a demonstrat că acest medicament ar putea întârzia apariția ESKD cu peste 20 de ani.

5. Ulterior, cercetătorii au evaluat eficacitatea inhibitorilor RAS în funcție de faptul dacă pacientul a avut o mutație severă sau o mutație minoră. La pacienții cu mutații minore, cei cărora nu li s-au administrat inhibitori RAS au dezvoltat ESKD la o vârstă mediană de 33 de ani, în timp ce peste jumătate dintre cei care au primit tratament cu medicamentul nu au dezvoltat ESKD înainte de vârsta mediană de 50 de ani.

Pe de altă parte, la pacienții cu mutații severe, grupul căruia nu i s-au prescris inhibitori RAS a progresat către ESKD cu o mediană de 16 ani, în timp ce cei care au primit tratament cu inhibitori RAS au dezvoltat ESKD la o vârstă mediană de 28 de ani. .

Prin urmare, medicamentul a fost eficient în tratarea sindromului Alport cauzat de mutații severe, deoarece a întârziat debutul ESKD la pacienți cu o medie de 12 ani. Cu toate acestea, tratamentul sa dovedit a fi mai puțin eficient decât la pacienții cu mutații minore.

Concluzie

Inhibitorii RAS au fost eficienți, chiar și la pacienții cu mutații severe, cu toate acestea vârsta mediană pentru progresia până la stadiul final al insuficienței renale pentru cei cu forme severe ale sindromului a fost de 28. Echipa actuală dezvoltă în prezent o metodă de tratament (Exon skipping therapy) pentru pacienți cu mutații severe, iar rezultatele de mai sus sunt susceptibile de a crește cererea pentru dezvoltarea acestui tratament.