De Anna Edney și Ketaki Gokhale

doar

3 decembrie 2014

Într-un laborator dintr-un sat indian în perioada maximă a sezonului musonic în 2011, un tehnician a apăsat un buton de ștergere - apăsare de tastă care ar avea consecințe trei ani mai târziu.

Angajatul de control al calității al Sun Pharmaceutical Industries Ltd. a efectuat analize chimice de mare putere pe un eșantion de droguri pentru a verifica impuritățile în ziua respectivă. Un anumit nivel de impuritate înseamnă că întregul lot ar trebui să fie aruncat.

Nu asta s-a întâmplat. În schimb, rezultatele testelor eșuate au fost șterse, conform unui cont nedivulgat anterior, detaliat într-un document FDA din noiembrie 2013 obținut de Bloomberg News. A doua zi, muncitorii au folosit un eșantion din același lot care a trecut testul. Rezultatul a fost introdus, iar întregul lot a fost declarat curat și gata de expediere în străinătate, pentru a fi utilizat în cele din urmă de pacienții din S.U.A. Experții medico-legali ai computerului FDA au găsit în cele din urmă 5.301 de rezultate șterse suplimentare de la testele de cromatografie la instalație.

"Analiza noastră a constatat că analiștii șterg în mod regulat rezultatele cromatografice nedorite, iar produsele sunt retestate fără a iniția o investigație, după cum este necesar", au scris inspectorii în document. Incidentul „ridică îngrijorări cu privire la integritatea tuturor datelor generate de firma dvs.”, a scris FDA într-o scrisoare de avertizare separată către Sun în luna mai. Cu două luni mai devreme, agenția interzisese importurile din uzină, în apropierea orașului Vadodara.

Numele medicamentului sau ingredientului testat de companie a fost redactat în documentele Bloomberg obținute de la FDA în baza unei cereri din Freedom of Information Act. Frederick Castro, purtător de cuvânt al Sun Pharma, a refuzat să comenteze.

Incidentul nu a fost izolat de Soare. O revizuire a documentelor FDA de către Bloomberg News a constatat că acțiuni similare în ceea ce privește testele de calitate s-au întâmplat la zeci de alte companii din India, care produc ingrediente medicamentoase și pastile pentru export în SUA Deși nu sunt la fel de vizibile precum au găsit inspectorii broaștelor și muștelor moarte în alte laboratoare indiene, modelul de încălcare a integrității datelor îi îngrijorează pe medicii din S.U.A. și în altă parte. Ei spun că se tem să prescrie medicamente generice care ar putea să nu facă ceea ce ar trebui să facă.

„Dacă fac mai multe loturi, iese la fel, cu aceeași cantitate de medicament? Și când îl dați unui pacient, puteți presupune că va funcționa în mod consecvent? ” a spus Harry Lever, cardiolog la Cleveland Clinic.

Raportarea eșecurilor

O revizuire a documentelor de inspecție și a scrisorilor de avertizare arată că cel puțin 12 companii farmaceutice cu facilități indiene au interzis trimiterea de produse farmaceutice în S.U.A. de anul trecut - dintre care multe au furnizat cele mai vitale medicamente ale americanilor - sunt acuzați că nu au raportat datele din testele care ar fi trebuit să confirme că medicamentele sunt sigure și ar funcționa.

India este al doilea cel mai mare exportator de medicamente către SUA, iar companiile de acolo produc în principal medicamente generice și ingrediente active pentru medicamente. Primele 10 companii farmaceutice cu sediul în țară generează vânzări anuale de 15 miliarde de dolari, potrivit datelor compilate de Bloomberg.

SUA. nu necesită teste de droguri importate pe măsură ce trec granița. FDA se bazează pe fabrici în sine pentru a efectua teste de calitate și a raporta rezultate exacte, efectuând propriile studii numai dacă primește suficiente reclamații cu privire la un medicament.

Agenția are aproximativ o duzină de membri ai personalului în India pentru a controla aproximativ 600 de fabrici înregistrate acolo la S.U.A. Anul acesta, FDA a efectuat 97 de inspecții la producătorii de medicamente de la sfârșitul lunii octombrie, a declarat Tara Goodin, o purtătoare de cuvânt a agenției.

Reamintirea antibioticelor

Sun Pharma are 25 de fabrici la nivel mondial, inclusiv 11 în India și șapte în S.U.A. Planta de lângă Vadodara a fost aprobată pentru a produce cefalosporină generică, o clasă de antibiotic popular. La trei ani după incidentul evidențiat de FDA, Sun’s Caraco Pharmaceutical Laboratories Ltd. în Detroit a reamintit 450.000 de sticle de cefalexină, un tip de cefalosporină. Ingredientul activ produs de Sun nu a fost produs folosind bune practici de fabricație, a spus FDA într-un raport de aplicare în august, fără a furniza detalii. Nu este clar dacă uzina din Detroit și cea din India au procesat aceleași produse.

Aproximativ 22 de milioane de rețete de cefalexină, care sunt realizate de mai multe companii generice, sunt scrise în fiecare an în SUA, potrivit datelor compilate de Bloomberg. Reprezentanții Caraco nu au returnat mesaje telefonice.

Procesul de executare

FDA a declarat pentru Bloomberg că poate gestiona doar cererile pentru patru documente de inspecție, cunoscute sub numele de formularul 483, la un moment dat, fără a face procesul mai lung și mai complicat. Cu aproximativ 600 de fabrici înregistrate de FDA în India, acest lucru face dificilă obținerea unui instantaneu al integrității datelor în întreaga industrie.

Scrisorile de avertizare sunt publice și nu necesită o solicitare a Legii privind libertatea de informare. Cu toate acestea, nu fiecare semnal roșu dintr-o inspecție are ca rezultat o scrisoare de avertizare, ceea ce înseamnă că este posibil ca amploarea totală a încălcărilor să nu fie disponibilă publicului.

Uneori există un decalaj între inspecția FDA și interdicția de export. O Ranbaxy Laboratories Ltd. interzisă fabrica din Toansa a fost inspectată ianuarie. 5-11, iar FDA a încetat să permită produsul său în S.U.A. vreo două săptămâni mai târziu.

Fabrica Sun a fost interzisă la patru luni după inspecție. Un ofițer superior de control al calității le-a spus angajaților laboratorului anchetatorilor FDA acolo probe pre-testate frecvent înainte de a înregistra un rezultat final, potrivit scrisorii de avertizare a agenției către Sun Practica este inacceptabilă, a spus FDA. Rezultatele lipsă se aflau într-un folder obscur „implicit” dintr-un program numit Empower, conform unui formular 483.

Rămânând conform

Producătorul Empower, Waters Corp., a declarat că sistemul de date pentru cromatografie, sau CDS, este conceput pentru a ajuta laboratoarele să se conformeze reglementărilor guvernamentale.

„Unul dintre obiectivele software-urilor CDS conforme este ca controalele să existe, astfel încât datele să nu poată fi șterse, accidental sau rău intenționat, și că datele sunt întotdeauna menținute”, a declarat Jeff Tarmy, un purtător de cuvânt al companiei din Milford, Massachusetts. într-un e-mail. El a spus că nu poate comenta o anumită anchetă sau un client.

Incidentele de integritate a datelor detectate în fabricile indiene fac obiectul unui control intensificat din partea autorităților de reglementare. Guragon, Ranbaxy, cu sediul în India, a pledat vinovat anul trecut pentru acuzații pentru infracțiuni similare și a plătit amenzi de 500 de milioane de dolari. Într-o declarație de anul trecut, directorul executiv al Ranbaxy, Arun Sawhney, a declarat că compania a fost „dezamăgită de comportamentul trecutului” și este „încântată să aducă în continuare medicamente sigure, eficiente și de calitate”.

Un purtător de cuvânt al Ranbaxy, care este achiziționat de Sun, a refuzat să comenteze.

Modelul de conduită

„Există un model de conduită la alte companii care sunt similare, dacă nu identice, cu problemele Ranbaxy”, a spus Andrew Beato, avocatul din Washington care a ajutat un denunțător să expună Ranbaxy.

Raportarea privind siguranța și eficacitatea produselor este valoroasă doar „atunci când este fiabilă, veridică și exactă”, a declarat Goodin, purtătorul de cuvânt al FDA, într-un e-mail. În caz contrar, „practicile acelor producători ridică întrebări cu privire la acuratețea, fiabilitatea și veridicitatea tuturor datelor și informațiilor pe care le colectează și le raportează”, a spus ea.

Întrebat dacă sunt posibile urmăriri penale pentru oricare dintre cele 12 companii cu fabrici din India pe lista interzisă, Goodin a spus: „Firmele incapabile să demonstreze controlul asupra proceselor și testelor lor pot să nu producă produse sigure, de înaltă calitate și, prin urmare, pot fi supuse la acțiuni de executare ”.

Încălcările integrității datelor nu s-au limitat doar la plantele din India cărora li se interzice exportul în SUA. S-au întâmplat și în locuri care nu au fost interzise până acum, conform rapoartelor de observație ale FDA și scrisorilor de avertizare.

Lucrări lipsă

La o fabrică din India administrată de Hospira Inc., cu sediul în Lake Forest, Illinois, FDA a declarat într-un document din decembrie 2013 că lucrătorii nu puneau la dispoziție înregistrări privind producția de droguri. Apoi, anchetatorii au văzut două cutii cu ceea ce părea a fi înregistrări de hârtie încuiate într-o cameră de îngrijire, au spus în raportul lor. Cheia în mână o oră mai târziu, anchetatorii au găsit una dintre cutii îndepărtate, iar când a fost returnată din „zona de deșeuri”, hârtiile lipseau, conform formularului 483. Documentul nu menționa modul în care anchetatorii au văzut prima dată cutiile în camera încuiată.

Uzina Hospira primise deja o scrisoare de avertizare în mai 2013 în urma unei inspecții din octombrie 2012. Nu este clar dacă a avut loc o nouă acțiune în urma inspecției din decembrie 2013. Reprezentanții Hospira nu au returnat mesajele telefonice.

Așteptări internaționale

În timp ce guvernul indian are practici bune de fabricație pe care producătorii de droguri trebuie să le urmeze de ani de zile, nu a avut îndrumări stricte pentru laboratoarele de testare, a declarat generalul India Drug Controller General G.N. Singh, autoritatea de reglementare de top din industria farmaceutică din țară. Guvernul a introdus liniile directoare de laborator producătorilor în 2012 și a făcut din anul trecut o cerință de conformitate, a spus el. În timp, noile reguli vor ajuta companiile indiene să evite caducitățile citate de FDA, a spus el.

„În mod normal, durează câțiva ani pentru a prinde, pentru a fi adoptat pe deplin, iar instruirea pe care industria o oferă analizelor durează ceva timp”, a spus el. "Acum rezultatele vor începe să vină, conform așteptărilor internaționale."

Multe dintre companiile din India pe lista interzisă a FDA au furnizat terapii sau ingrediente vitale. De exemplu, Smruthi Organics Ltd., cu sediul în India a furnizat ingredientul activ din antibioticul Noroxin către Merck & Co., al doilea cel mai mare producător de medicamente din SUA, potrivit SUA Biblioteca Națională de Medicină.

O fabrică Smruthi a fost interzisă să-și trimită produsul în SUA în iunie 2013. Compania a fost avertizată oficial de FDA în martie la sediul său, unde agenția a spus că lucrătorii au amestecat loturi eșuate de ingrediente active cu cele trecătoare și au distrus orice documentație aferentă. Personalul FDA a observat, de asemenea, urina colectată în băile care nu aveau drenaj și nu exista săpun pentru spălarea mâinilor în două băi.

Testarea FDA

Merck a confirmat că „nu mai obține” ingrediente de la Smruthi, iar compania a întrerupt Noroxin în aprilie. Mylan Inc., cel mai mare producător de medicamente generice din SUA, a suspendat, de asemenea, o relație cu Smruthi, care furniza ingrediente pentru 12 produse Mylan - toate acestea Mylan le-a amintit. Planta rămâne închisă. Nici Merck și nici Mylan nu s-au dovedit a încălca regulile FDA.

Eaga Purushotham, director general al Smruthi Organics, nu a răspuns la e-mailuri și apeluri care solicită comentarii. Smruthi "face toate încercările de a rezolva problemele de reglementare", ceea ce a contribuit la o pierdere în trimestrul care sa încheiat în septembrie, a declarat compania într-un depozit luna trecută.

Comisarul FDA, Margaret Hamburg, a călătorit în India în februarie și a promis să intensifice eforturile pentru a ajuta companiile de acolo să depășească obstacolele în materie de conformitate. De asemenea, ea s-a angajat să mărească personalul FDA din India la 19, deși personalul a rămas la 12 la sfârșitul lunii octombrie.

„Cultură similară”

Întâlnirile cu FDA au ajutat autoritățile de reglementare indiene să facă progrese în ceea ce privește respectarea standardelor internaționale, a declarat Singh, controlorul medicamentelor.

Organizația națională de reglementare a drogurilor din India, Organizația Centrală de Control al Drogurilor, are 400 de angajați, ajutați de aproximativ 1.500 de personal suplimentar în birourile autorităților de reglementare individuale de stat. Singh a spus că își propune să ridice numărul total la 10.000 la 12.000 în următorii trei până la cinci ani.

„Vrem să avem o cultură similară cu cea așteptată de alți organisme de reglementare”, a spus el.

Fabricile interzise de FDA și răspunsurile proprietarilor lor

Pe lângă Sun, Ranbaxy și Smruthi, aceste nouă companii dețin factori ale căror exporturi au fost interzise de FDA. Acestea sunt listate cu comentariile lor sau cu încercările lui Bloomberg de a le ajunge prin telefon și e-mail.