Giovanni A. Fava, MD

monoterapie

Departamentul de Psihologie, Universitatea din Bologna

Viale Berti Pichat 5

IT - 40127 Bologna (Italia)

Articole similare pentru „”

  • Facebook
  • Stare de nervozitate
  • LinkedIn
  • E-mail

Abstract

Introducere

Benzodiazepinele (BZD) sunt adesea utilizate în tratamentul depresiei pe lângă medicamentele antidepresive (AD) pentru a aborda orice simptome inițiale de anxietate [1-5]. Cu toate acestea, lipsesc datele privind utilizarea BZD ca monoterapie și acțiunea lor antidepresivă specifică.

Recenziile disponibile în literatura de specialitate sunt mai vechi de 20 de ani, nu sunt sistematice și nu au informații importante despre criteriile de incluziune ale studiilor raportate. În 1978, Schatzberg [6] a analizat 20 de studii dublu-orb controlate în care BZD au fost comparate cu AD sau cu AD și placebo pentru tratamentul tulburărilor depresive. Ei au ajuns la concluzia că, deși BZD poate ridica starea de spirit, ei exercită efecte limitate asupra simptomelor de bază ale depresiei. Recenzii ulterioare publicate privind comparațiile dintre BZD și AD și/sau placebo în tratamentul depresiei [7-9] nu au dat indicații clare.

Scopul acestei lucrări a fost de a oferi o revizuire sistematică a utilizării BZD în tulburările depresive, incluzând numai studii care implică o monoterapie comparativ cu AD și/sau AD. O atenție deosebită a fost acordată depresiei anxioase, deoarece este o afecțiune foarte răspândită [10] pentru care AD este susceptibil de a produce răspunsuri limitate [11].

Metode

Surse de date

Selectarea studiului

Căutarea și evaluarea răspunsurilor țintă au fost efectuate independent de către 2 anchetatori (G.B. și E.O.); dezacordurile au fost rezolvate prin consens de către acești evaluatori primari și un investigator principal (G.A.F.). Am selectat rapoarte în limba engleză despre ECA în care BZD au fost comparate cu antidepresive (AD) și/sau placebo în tratamentul pacienților adulți cu diagnostic primar de tulburare depresivă sau depresie anxioasă.

Am exclus (a) studiile controlate non-randomizate, (b) studiile efectuate cu eșantioane neclinice, (c) au fost calculate și cele care includeau statistica pacienților 2, care este un indicator al eterogenității în procente. O valoare de 0% indică nicio eterogenitate observată, iar valorile mai mari arată o eterogenitate crescândă: 25% = scăzută, 50% = moderată și 75% = eterogenitate ridicată [15].

Probabilitatea publicării semnificative a prejudecăților a fost evaluată cu graficul pâlniei Begg [16] și testarea asimetriei utilizând statistica testului Egger [17]. Analizele de sensibilitate au fost implementate pentru a estima influența fiecărui studiu, ștergându-le pe rând din analiză și notând gradul în care s-au schimbat dimensiunea și semnificația efectului tratamentului. Meta-regresia a fost efectuată pentru a investiga modul în care anumite caracteristici (și anume, durata tratamentului, prezența simptomelor de anxietate comorbidă și ITT) au acționat pentru a influența efectele tratamentului. În cele din urmă, a fost explorată eterogenitatea clinică între studii efectuând analize de subgrup pe baza prezenței simptomelor de anxietate comorbidă (adică depresie anxioasă vs. depresie non-anxioasă). Toate analizele au fost efectuate de J.G. folosind pachetele scrise de utilizator pentru meta-analiză disponibile în Stata v10.1 (Stata Corp., College Station, TX, SUA).

Rezultate

Caracteristicile studiilor incluse

FIG. 1.

Eficacitatea benzodiazepinelor versus placebo în tratamentul tulburărilor depresive cu sau fără anxietate comorbidă (n = 8). RR, raport de risc.

Efectuând analiza meta-regresiei, nu am găsit niciun efect semnificativ al caracteristicilor menționate mai sus (de exemplu, durata tratamentului, prezența simptomelor comorbide ale anxietății și ITT) asupra ratei de răspuns în rândul studiilor incluse.

Au fost efectuate, de asemenea, analize de subgrup, luând în considerare depresia anxioasă și depresia non-anxioasă separat. Nu s-au detectat diferențe semnificative între BZD și placebo în ceea ce privește rata de răspuns la ambii anxioși (RR = 1.818, IC 95% 0,339-9,758 și p = 0,486, pe baza a 4 studii) și depresie ne anxioasă (RR = 1,940, 95% CI 0,364-10,328 și p = 0,437, pe baza a 4 studii).

BZD versus TCA

Douăzeci de studii au contribuit cu date pentru meta-analiza ratei de răspuns comparând BZD și TCA în tratamentul tulburării depresive cu sau fără anxietate comorbidă [23, 25, 27-31, 37, 39, 41, 42, 44-50, 53, 54]. Ei au raportat rate de răspuns pentru un total de 2.118 participanți (1.146 pacienți în brațul de tratament BZD și 972 în brațul TCA). Participanții au avut în medie 40,2 ani (SD 5,05) și 67,6% (interval 43,3-86,4%) au fost femei.

RR colectat pentru răspuns a fost de 0,809 (IÎ 95% 0,514-1,273; p = 0,359) în modelul cu efecte aleatorii, sugerând nicio diferență semnificativă în răspunsul la tratamentul cu BZD și TCA (Fig. 2). Eterogenitatea între studii nu a fost statistic semnificativă (Q = 4.772; df = 19; p = 1.000). Eu Statistica 2 a indicat, de asemenea, o eterogenitate nesemnificativă (0%) în rândul studiilor grupate. Inspecția vizuală a complotului pâlniei Begg și testul lui Egger (p = 0,379) nu a sugerat prezența părtinirii publicării. A fost efectuată o analiză de sensibilitate pentru a determina contribuția fiecărui studiu la dimensiunea efectului global și niciun studiu nu a părut să influențeze în mod semnificativ RR observat pentru răspuns.

FIG. 2.

Eficacitatea benzodiazepinelor versus antidepresivele triciclice în tratamentul tulburărilor depresive cu sau fără anxietate comorbidă (n = 20). RR, raport de risc.

Efectuând analize de meta-regresie, nu am găsit niciun efect semnificativ al caracteristicilor menționate mai sus (de exemplu, durata tratamentului, prezența simptomelor comorbide ale anxietății și ITT) asupra ratei de răspuns printre studiile incluse.

Au fost efectuate analize de subgrup, luând în considerare depresia anxioasă și depresia non-anxioasă separat. Nu am găsit diferențe semnificative în rata de răspuns cu BZD și cu TCA în tratamentul ambelor anxioase (RR = 1.172, IC 95% 0.482-2.848 și p = 0,727, pe baza a 7 studii) și depresie non-anxioasă (RR = 0,709, IC 95% 0,418-1,203 și p = 0,203, pe baza a 13 studii).

Discuţie

Revizuirea noastră sistematică a inclus 38 RCT care examinează eficacitatea BZD în tratamentul depresiei. Niciunul dintre aceste studii nu a fost efectuat după anii 1990 și majoritatea au comparat BZD cu TCA și/sau placebo, doar 1 implicând AD mai nou. Analiza studiilor individuale a dezvăluit că, în mai mult de jumătate din studiile care compară BZD cu TCA și/sau placebo, BZD s-a dovedit a fi semnificativ mai eficient decât placebo și la fel de eficient ca TCA. În 11 studii, TCA au fost mai bune decât BZD, în timp ce BZD au fost mai bune decât TCA în doar 1. În 12 dintre aceste studii, BZD au fost asociate cu un debut mai rapid al acțiunii decât TCA [23-25, 29-32, 38, 43, 45, 50, 51]. Abandonurile datorate ineficienței au fost observate mai frecvent în grupul placebo, în timp ce în grupul TCA au fost mai susceptibile de a fi asociate cu reacții adverse. Mai mult, efectele secundare au reapărut mai frecvent cu TCA, în timp ce BZD a indus mai multă somnolență și tulburări cognitive.

Numai studiile despre care se considera că împărtășesc anumite caracteristici clinice a priori [56] au fost incluse în meta-analiză, principalele constatări ale acestora fiind lipsa diferențelor semnificative în ceea ce privește rata de răspuns între BZD și placebo, precum și între BZD și TCA. Chiar dacă majoritatea studiilor au recrutat pacienți deprimați cu simptome de anxietate, s-a încercat analizarea subgrupurilor clinice în funcție de prezența anxietății comorbide (adică depresia anxioasă) separat. Aceste analize ale subgrupurilor au confirmat rezultatul anterior al lipsei diferențelor semnificative în rata de răspuns între BZD și placebo și BZD și TCA atât în ​​depresia anxioasă, cât și în cea non-anxioasă.

Interpretarea acestor constatări este îngreunată de o serie de probleme metodologice: dimensiuni mici ale eșantionului, prezența unei variabilități largi între studii privind durata tratamentului (variind de la 3 la 12 săptămâni), definiția diagnosticului, interesant, este doar în DSM-5 că s-a adăugat la diagnosticul tulburării depresive un specificator de „suferință anxioasă”, criterii de incluziune, metode utilizate pentru a evalua răspunsul la tratament, informații despre severitate, reacții adverse sau abandon, precum și utilizarea analizei ITT. Mai mult, au fost disponibile foarte puține informații despre eficacitatea pe termen lung a antidepresivelor BZD și TCA. Două studii [31, 32] cu urmărire la 1 săptămână după tratament au raportat o agravare cu BZD, dar nu cu TCA. Laakman și colab. [29] a observat o agravare comparabilă în toate grupurile BZD, TCA și placebo după 2, 4 și 6 săptămâni de urmărire.

Singurul studiu care a comparat BZD și AD mai nou [55] nu a găsit diferențe semnificative în răspunsul la tratament între lorazepam și fluvoxamină în tratamentul anxietății/depresiei mixte, cu o tolerabilitate mai bună a BZD. Aceste constatări trebuie luate în considerare cu prudență, deoarece subiecții care au renunțat în primele 2 săptămâni de tratament nu au fost incluși în analiza de eficacitate și un grup de control placebo a lipsit. Este într-adevăr dificil să se tragă concluzii ferme cu privire la eficacitatea comparativă a BZD și TCA (sau AD mai nou) atunci când studiile nu includ un grup de control placebo.

În cele din urmă, analiza noastră sistematică s-a bazat doar pe constatările publicate. Acest lucru ar putea explica lipsa de studii privind comparația dintre BZD și AD mai nou, deoarece interesele financiare din acesta din urmă ar fi putut duce la o publicare selectivă a rezultatelor despre eficacitatea lor [57, 58].

Această analiză sistematică a literaturii, chiar luând în considerare aceste limitări, a arătat că BZD este la fel de eficient ca AD, cu o acțiune mai rapidă și o tolerabilitate mai bună, în tratamentul pe termen scurt al depresiei, în special cu simptome de anxietate comorbidă și indiferent de severitatea tulburarea depresivă majoră. O analiză secundară [59] a datelor obținute de Rickels și colab. [21], a raportat multe interacțiuni semnificative între medicamente și subgrupuri de pacienți într-o perioadă de 4 săptămâni, de exemplu, lipsa diferențelor semnificative între grupurile de tratament în cazurile de niveluri scăzute de anxietate și depresie, eficacitatea mai mare a clordiazepoxidului și amitriptilinei decât placebo în cazurile niveluri ridicate de anxietate și depresie, eficacitate mai mare a amitriptilinei decât clordiazepoxid și placebo în cazurile de niveluri ridicate de depresie și niveluri scăzute de anxietate și eficacitate mai mare a clordiazepoxidului decât amitriptilină și placebo în cazurile de niveluri ridicate de anxietate și niveluri scăzute de depresie.

Aceste constatări au implicații clinice importante pentru tratamentul depresiei anxioase. Aproximativ jumătate dintre pacienții ambulatori cu tulburare depresivă majoră au, de asemenea, anxietate semnificativă din punct de vedere clinic, măsurată fie printr-o abordare dimensională, fie cu tulburare de anxietate care apare simultan [11, 60]. O astfel de caracterizare ar trebui diferențiată de anxietate-depresie mixtă [61], care se referă la simptomele subsindromale care nu ating pragul diagnosticului de tulburare depresivă majoră, tulburare de anxietate generalizată sau orice altă tulburare cu sindrom complet [60]. Depresia anxioasă tinde să prezinte un răspuns mai slab la AD decât alte forme de depresie [11], iar AD nu sunt mai eficiente decât placebo în tratamentul depresiei minore sau sub prag [62, 63]. Cu toate acestea, AD, în special SSRI și SNRI, sunt considerate a fi o alegere primară pentru tratarea depresiei anxioase [2-4], precum și a tulburărilor de anxietate, în ciuda faptului că comparațiile directe indică faptul că BZD sunt mai eficiente și mai tolerabile decât AD pentru acestea din urmă [64-66]. Dozele de BZD utilizate în studiile referitoare la depresie au fost comparabile cu cele utilizate în tratamentul anxietății [64-66].

BZD poate fi astfel luat în considerare în tratamentul depresiei anxioase, cu atenție asupra compușilor care sunt mai puțin susceptibili de a induce dependență, cum ar fi clonazepamul [69]. Utilizarea temporară a BZD poate atenua simptomele anxioase și depresive ale pacientului și, dacă este asociată cu managementul psihoterapeutic (aplicarea înțelegerii psihologice în gestionarea pacientului, care include ajutarea acestuia la identificarea și gestionarea situațiilor actuale de viață, fără utilizarea de psihoterapie formală), poate îmbunătăți tabloul clinic general. Rezultatele nu oferă dovezi (în ceea ce privește eficacitatea, efectele secundare sau dependența) pentru a susține poziția clinică conform căreia AD ar trebui să fie preferată în intervalul de severitate ușoară. Există o nevoie urgentă de ECA de calitate metodologică adecvată și monitorizare [77] care să compare BZD, AD de a doua generație și placebo în tratamentul depresiei anxioase.