Departamentul de Fiziologie și Inginerie Biomedică, Programul de Neuroștiințe Enterice și Unitatea de Cercetări Gastrointestinale, Colegiul de Medicină, Clinica Mayo, Rochester, MN, SUA

celulele

Departamentul de Fiziologie și Inginerie Biomedică, Programul de Neuroștiințe Enterice și Unitatea de Cercetări Gastrointestinale, Colegiul de Medicină, Clinica Mayo, Rochester, MN, SUA

Abstract

Abrevieri

Gastroenteropatie diabetică

Fenotipul ICC

Pierderea ICC în diabetul zaharat

În ultimii doi ani, mai multe publicații au demonstrat pierderea ICC în gastroenteropatia diabetică. Cu toate acestea, studiile la om care utilizează specimene de biopsie pot suferi de potențiale erori de eșantionare din cauza neomogenităților din densitatea rețelei ICC 15 și dificultăți în obținerea țesuturilor de control din regiunile corespunzătoare din punct de vedere anatomic. Aceste probleme potențiale pot fi evitate prin utilizarea țesuturilor de la animale mai mici, care pot fi studiate în întregime și comparate cu controalele adecvate. Din fericire, modelele de rozătoare bine caracterizate ale diabetului zaharat uman sunt ușor disponibile și au făcut posibilă o abordare mai analitică a caracterizării implicării ICC decât ar fi fost posibilă numai din țesuturile umane.

Pierderea celulelor interstițiale ale Cajal (ICC) în jejunul unui pacient cu diabet pe termen lung. Reconstrucția tridimensională a ICC myenteric și (B) ICC intramuscular în aspectul interior al stratului muscular circular. Panourile din stânga: țesut de control; panouri drepte: țesut de la un pacient diabetic cu 15 ani, diabet de tip 1 slab controlat complicat de gastropareză severă și motilitate intestinală subțire anormală. Rețineți scăderea ICC în regiunea myenteric și absența ICC în stratul muscular intern circular al pacientului. Bar, 20 μm. Retipărit din Ref. 25 cu permisiunea Institutului American de Gastroenterologie.

Rolul pierderii și disfuncției ICC în patogeneza gastroenteropatiei diabetice

Funcțiile elementare ale CPI

Mecanismele subcelulare ale stimulării cardiace electrice pot varia între specii, regiuni de organe sau țesuturi și clase ICC. Detaliile acestor mecanisme au fost revizuite în altă parte. 13, 33 Este important să subliniem că generarea de potențiale unitare, depolarizările spontane elementare care stau la baza undelor lente, depind de metabolismul oxidativ mitocondrial și de utilizarea glucozei. 33 Aceste potențiale unitare sunt sincronizate de un curent Ca 2+ insensibil la dihidropiridină, sensibil la tensiune, pentru a produce platoul undei lente. 33 Activarea acestor canale, de ex. prin depolarizarea celulelor învecinate cuplate electric poate de asemenea avansa fazele undelor lente și astfel poate duce la propagarea activă a activității. Propagarea implică reglarea frecvențelor intrinseci ale celulelor individuale ale stimulatorului cardiac la frecvența stimulatoarelor stimulatoare dominante (cele mai rapide). Pentru ca propagarea direcțională să aibă loc, ICC în calea de propagare trebuie să aibă frecvențe intrinseci mai mici. Într-adevăr, gradienții de frecvență orad-to-aborad sunt demonstrabili atât în ​​mușchii disecați cât și în ICC izolat și restabilirea conexiunilor celulă-celulă în culturile celulare duce la antrenarea undelor lente. 15

La majoritatea speciilor, rețelele multipolare care formează ICC în regiunea mienterică a mușchilor fazici reprezintă stimulatorii cardiaci dominanți, deși contribuie și alte clase ICC. 13, 32, 33 Potențialele unitare apar chiar în ICC alungite, intramusculare, care populează mucoase nefazice (de exemplu, fundul murin), deși nu se sincronizează pentru a provoca unde lente. 33 În schimb, în ​​stomacul fazic, ICC intramuscular (și, eventual, septal) morfologic similar contribuie la generarea undelor lente și oferă o cale pentru propagarea lor rapidă, circumferențială. 13 ICC intramuscular/septal devin temporar stimulatoare cardiace dominante sub stimulare colinergică excitativă (mediată de receptorii M3 postjunctivi) și în timpul întinderii pasive (efect mediat de prostanoizi care acționează prin intermediul receptorilor EP3), când pot antrena unde lente generate de stimulatorul cardiac primar, mienteric CPI. 12 La cobai, unde ICC myenteric lipsește din cea mai oradă parte a stomacului fazic, ICC intramuscular poate fi în mod normal stimulatorul cardiac. 13

Medierea neurotransmisiei neuromusculare și răspunsurile mecanosensibile sunt funcții ale ICC intramuscular și ICC conexe în regiunea plexului muscular profund al intestinului subțire și aceste funcții nu sunt împărtășite de alte clase ICC. ICC intramuscular mediază atât excitația colinergică, cât și inhibitorii nitrergici ai neurotransmisiei neuromusculare. Aceste funcții sunt susținute de caracteristici anatomice/morfologice și de expresia genică specializată. 12, 34, 35 ICC poate transmite efectele intrărilor neuronale către celulele musculare netede prin cuplare electrică sau mediatori paracrini. 12 Răspunsurile colinergice și nitrergice la stimularea electrică sunt reduse sau lipsesc în stomacul Kit și Kitl șoareci mutanți (W/W v și FIG d respectiv), cărora le lipsește ICC intramusculară. 12, 34 Cu toate acestea, au existat rapoarte de neurotransmisie neuromusculară nitrergică reziduală în ambele W/W v șoareci și Ws/Ws șobolanii (care au, de asemenea, populații ICC reduse) și atât inhibarea purinergică, cât și excitația non-colinergică (peptidergică) sunt conservate mai degrabă. 12, 32, 36 Aceste observații pot fi explicate prin inervația paralelă a mușchiului neted și/sau prin exprimarea genetică compensatorie la animalele mutante. 12

Medierea răspunsurilor mecanosensibile este funcțiile cel mai bine înțelese ale ICC. Aceste funcții includ transducția menționată mai sus a întinderii pasive în intrare excitatorie la stimulator cardiac ICC în stomac, posibil prin eliberarea de prostaglandine, 12 și medierea efectelor distensiei la nivelul circuitelor 36 neuronale locale și vaginale. 37 Acesta din urmă depinde de efectul trofic al ICC intramusculară asupra dezvoltării și, probabil, întreținerii matricilor intramusculare vagale. 37 Mecanismele care stau la baza funcțiilor mecanosenzoriale ale ICC nu sunt clare, dar implică probabil exprimarea canalelor ionice mecanosensibile. 38

Disfuncție esofagiană

Disfagia și arsurile la stomac sunt de obicei menționate ca simptome ale gastroenteropatiei diabetice. 2, 6 Tranzitul esofagian poate fi întârziat din cauza peristaltismului redus și tonusul sfincterului esofagian inferior inferior este diminuat. În W/W v șoarecii, cărora le lipsește ICC intramusculară în stomac, tonusul sfincterului esofagian inferior și al întregului stomac proximal este redus 34, 39, 40 și există dovezi ale afectării neurotransmisiei neuromusculare inhibitoare nitrergice. Cu toate acestea, s-a demonstrat că are loc relaxarea ca răspuns la înghițire. 39 în Ws/Ws șobolanilor, care lipsesc, de asemenea, ICC intramuscular în stomacul proximal, sfincterul esofagian inferior nu a fost hipotensiv ca în W/W v șoareci, dar, mai degrabă, au prezentat un ton bazal mai ridicat și activitate contractilă spontană. 41 Au fost raportate leziuni ultrastructurale și pierderea ICC intramusculară în esofag în achalazia 29, dar nu și în diabet. Prin urmare, un rol pentru CPI în acesta din urmă rămâne incert.

Disfuncție gastrică proximală

La unii șoareci diabetici NOD, a existat, de asemenea, o invazie a ICC myenteric adânc în fund și au apărut unde ritmice lente. 16 Deși achiziționarea activității contractile fazice ar putea contribui la deteriorarea funcției rezervorului în acest organ tonic în mod normal electric și în repaus, sunt necesare studii suplimentare pentru a stabili semnificația acestei observații.

La pacienții fără modificări demonstrabile ale motilității gastrice, simptomele dispeptice pot apărea din percepția crescută a distensiei gastrice. 5 Modificările ICC pot contribui, de asemenea, la hipersensibilitate viscerală. De exemplu, ICC intramuscular și mecanoreceptorii vaginali intramusculari lipsesc din fundul W/W v și FIG d șoarecii și acești șoareci mențin aportul normal de alimente consumând mai frecvent mese mai mici. 37 Aceste modele de alimentație seamănă cu cele pe care pacienții diabetici cu gastroenteropatie le pot tolera. 3 Nu este clar ce anume stă la baza acestui comportament alimentar specific la șoareci, dar semnalizarea aferentă viscerală modificată joacă probabil un rol. Cu toate acestea, modelele alimentare ale șoarecilor diabetici nu au fost studiate.

În ansamblu, datele experimentale tind să susțină un rol pentru afectarea funcțiilor gastrice proximale și simptome asemănătoare dispepsiei, dar sunt necesare mai multe studii pentru a identifica mecanismele specifice implicate.

Gastropareza

Golirea întârziată atât a solidelor digerabile, cât și a celor nedigerabile și a lichidelor nutritive apare frecvent în diabet. 4 Golirea întârziată a solidelor este mai frecventă decât golirea lentă a lichidului. 3 Acesta din urmă depinde în principal de mecanismul fondic de „pompă de presiune” controlat prin deschiderea pilorică. Afectarea funcției pilorice (pilororospasm) care rezultă în principal din relaxarea nitrergică redusă a fost descrisă atât la pacienții, cât și la modelele de diabet la șoareci. 5 ICC sunt mult reduse la pacienții cu stenoză pilorică hipertrofică infantilă 28 și în absența ICC intramusculară, relaxarea nitrergică a sfincterului piloric este diminuată. 34 Cu toate acestea, până acum nu a fost raportată nicio pierdere a ICC în pilor în diabet și rolul exact al acestor celule în pilororospasmul asociat diabetului rămâne neclar.

În diabet, disfuncția ICC fără pierderea ICC poate duce, de asemenea, la activitate anormală a undelor electrice lente și consecințele acesteia. De exemplu, s-a demonstrat că hiperglicemia acută provoacă diferite aritmii (în special tahigastria și ritmurile neregulate) la voluntarii normali, pacienții cu diabet zaharat de tip I și șobolani cu diabet de tip 2. 47, 48 Aceste aritmii pot duce, de asemenea, la hipomotilitate, activitate redusă de fază III și întârzierea golirii gastrice. 6 Efectele glicemiei ridicate asupra stimulării ritmului cardiac pot fi mediate de prostaglandine 48 prin intermediul receptorilor prostanoizi EP3 33, dar nu poate fi exclus nici un rol pentru absorbția mitocondrială de Ca 2+. Cu toate acestea, disfuncția gastrică în diabet nu poate fi explicată numai pe baza creșterilor acute ale glicemiei. 2

Dismotilități intestinale subțiri

Intestinul subțire este frecvent afectat de diabet și poate apărea atât tranzitul întârziat, cât și cel rapid. 6 în db/db șoareci, a fost raportată activitate contractilă neregulată a intestinului subțire. 19 La un pacient cu gastropareză severă și motilitate intestinală anormală anormală, He și colab. 25 au detectat o reducere marcată a ICC pe toată grosimea jejunului. Pierderea ICC a fost descrisă și la pacienții cu pseudo-obstrucție cronică idiopatică 29 și ileusul paralitic poate fi indus prin epuizarea ICC a intestinului subțire prin blocarea semnalizării Kit cu anticorpi neutralizanți. 31 Pierderea ICC indusă de blocarea Kit inhibă, de asemenea, undele lente electrice intestinale. 49 Tranzitul intestinal subțire este întârziat în W/W v șoareci lipsiți de ICC myenteric și unde lente în intestinul subțire. Astfel, pierderea ICC contribuie probabil la modificările tipului pierderii funcției observate la un subgrup de pacienți.

Dismotilități colorectale

Nu a fost raportat nici o disfuncție neuromusculară sau pierderea ICC în anorectumul rozătoarelor diabetice. În W/W v șoareci, epuizarea ICC din regiunea sfincterului anal intern a cauzat o relaxare redusă indusă de distenție și această anomalie a apărut din cauza mecanismelor aferente, mai degrabă decât eferente. 36 Rămâne să se stabilească dacă pierderea ICC apare și în sfincterul anal intern la diabet sau la modelele sale.

Mecanisme de epuizare ICC

Atât la pacienți, cât și la modelele animale, pierderea celulară pare să fie principala cauză a patologiilor legate de ICC. Epuizarea ICC ar putea apărea potențial din atac autoimun, hiperglicemie și daune oxidative asociate, modificări distrofice ca urmare a insulinei reduse și a semnalizării factorului de creștere sau a combinațiilor acestora. Infiltrarea limfocitară a regiunii myenterice a fost descrisă în esofagul pacienților diabetici de tip 1 și de tip 2 52, dar inflamația nu pare a fi frecventă în gastroenteropatia diabetică. Autoanticorpii circulanți au fost detectați atât în ​​diabetul de tip 1, cât și în cel al tipului 2, chiar dacă acesta din urmă este considerat o boală metabolică și nu autoimună. Pierderea ICC cauzată de autoanticorpi anti-kit a fost raportată la un pacient cu gastropareză paraneoplazică și pseudo-obstrucție intestinală. 53 Cu toate acestea, nu a fost demonstrat un atac autoimun asupra ICC în diabet.

Complicațiile cronice ale diabetului sunt, în general, atribuite episoadelor recurente de hiperglicemie și daunelor oxidative rezultate, formării crescute a produselor finale de glicație avansată, activării protein-kinazei C și NFκB indusă de glucoză și creșterii fluxului de glucoză prin calea aldozei reductazei. Toate aceste modificări pot fi consecința creșterii producției de superoxid de către lanțul de transfer de electroni mitocondriale atunci când metabolismul glucozei este accelerat. 54 Stresul oxidativ crescut a fost raportat recent la șoarecii diabetici NOD cu gastropareză, împreună cu o expresie redusă a NO sintazei neuronale și a enzimei hemoxigenază care produce monoxid de carbon (CO) - 1, 17, care sunt surse de factori potențial citoprotectori pentru ICC. 55 În concordanță cu rolul său propus, hemoxigenaza-1 a fost într-adevăr suprareglată la șoarecii diabetici NOD care nu au dezvoltat gastropareză, dar semnificația exprimării reduse a NO sintazei este mai puțin clară. 17

Efectele pro-supraviețuire ale insulinei și IGF-I au fost probabil indirecte, deoarece nu am reușit să detectăm expresia receptorilor pentru acești hormoni în ICC matur. Izoforma legată de membrană a SCF, cel mai important factor de dezvoltare, creștere și supraviețuire pentru ICC, pare să medieze efectele insulinei și IGF-I asupra acestor celule, dovadă fiind declinul expresiei sale în stomacurile diabetice și salvarea acesteia. in vitro prin tratamente cu insulină și IGF - I care au prevenit și pierderea ICC. 18 Chiar dacă atât neuronii, cât și celulele musculare netede produc SCF, le-am găsit doar pentru a exprima această proteină pe membrana lor, ceea ce explică de ce, în prezența celulelor musculare netede, neuronii nu sunt necesari pentru dezvoltarea sau menținerea ICC. 34 Într-adevăr, reducerea mRNA SCF în stomacurile de șoarece diabetici reflectă dezvoltarea distrofiei musculare netede și a avut loc în ciuda menținerii neuronilor enterici. 18 Interacțiunea propusă între insulină, IGF-I, SCF, hiperglicemie și CO în pierderea ICC asociată diabetului este ilustrată în Fig. 3.

Model hipotetic pentru patogeneza celulelor interstițiale ale pierderii Cajal (ICC) în diabet. Menținerea ICC necesită insulină circulantă și factor de creștere asemănător insulinei (IGF-I), care este parțial secretat de celulele musculare netede (SMC). Efectele acestor hormoni sunt mediate de SCF legat de membrană (mb SCF) prezentat ICC de SMC. Hiperglicemia în țesuturile normale nu dăunează ICC datorită efectelor protectoare ale monoxidului de carbon (CO) produs de enzima hem oxigenază - 1 indusă de stres (HO - 1) și a unor factori și mecanisme neidentificate produse sau posedate de ICC (.) . Diabetul independent de hiperglicemie reduce insulina și semnalizarea IGF-I și expresia SCF și poate inhiba HO-1 și alte mecanisme de protecție care permit exprimarea acțiunilor citotoxice ale hiperglicemiei. Pierderea ICC este consecința combinată a reducerii factorilor de supraviețuire și a creșterii factorilor pro-moarte. Săgețile indică stimulare, linii blocate, inhibare. Linia punctată blocată indică faptul că un efect dăunător al hiperglicemiei asupra ICC nu este demonstrabil în țesuturile normale.

Concluzii

Un număr tot mai mare de dovezi indică faptul că rețelele ICC suferă o epuizare semnificativă în gastroenteropatia diabetică. Din studiile fiziologice de bază, este acum bine stabilit că ICC îndeplinește funcțiile cheie necesare pentru motilitatea gastro-intestinală normală, inclusiv stimularea electrică și medierea neuroefectorului și a semnalizării aferente. Mai mult, s-a demonstrat că pierderea sau disfuncția ICC în diferite dismotilități și modele animale duce la disfuncții la nivel de organ care sunt considerate semnele distinctive ale gastroenteropatiei diabetice. Astfel, întreruperea rețelelor ICC poate juca un rol cheie în complicațiile gastro-intestinale ale diabetului, în special în gastropareză și tranzitul intestinal lent. Cercetările viitoare ar trebui să se concentreze pe identificarea mecanismelor moleculare și celulare implicate și să traducă rezultatele în tratamente.

Mulțumiri și dezvăluiri

Această revizuire și lucrări în laboratorul autorului au fost susținute de grantul R01 DK58185 de la Institutul Național pentru Diabet și Boli Digestive și Rinice. Interese concurente: autorul nu are interese concurente.