Abstract

Introducere

Starea actuală a cunoașterii

Legătură genetică între ceas și metabolism.

Poate că dovezile inițiale care sugerează o legătură între ritmurile circadiene și echilibrul energetic au provenit din studii epidemiologice care descriu un risc crescut de obezitate, astfel cum este definit de un IMC ˃30 kg/m 2, la lucrătorii în schimburi comparativ cu lucrătorii de zi [revizuit în (1)] . Cu toate acestea, aceste studii rămân complicate de o varietate de alte comportamente nesănătoase, care sunt frecvente la lucrătorii în schimb, cum ar fi dieta slabă, lipsa activității fizice și somnul insuficient. Prin urmare, descrierea primelor dovezi genetice care leagă sistemul de ceas circadian de reglarea energiei și metabolismul au furnizat un pas critic înainte pentru câmp, permițând o serie de studii biochimice, genetice, moleculare și fiziologice capabile să abordeze mecanismele și căile subiacente. În raportul inițial, șoarecii care adăposteau o mutație în gena circadiană de bază Clock (denumiți șoareci mutanți Clock) au fost hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi (HF) și s-au observat că dezvoltă obezitate la o vârstă fragedă, precum și o varietate de metabolici și endocrini. anomalii în concordanță cu sindromul metabolic (2). În plus, ritmurile normale de hrănire diurne prezente la șoareci au fost în mod semnificativ tocite la șoarecii mutanți: pe un laborator standard 12-h ciclu de lumină: 12-h întuneric (12:12 LD), șoarecii nocturni consumă de obicei

ritmurile

75-80% din totalul caloriilor zilnice în timpul fazei întunecate; în schimb, șoarecii mutanți Clock consumă

50% (2). S-a arătat, de asemenea, că mutanții Clock prezintă niveluri reduse de expresie generală și un ritm diurn buntit al mRNA orexinei, un neuropeptid hipotalamic implicat în reglarea energiei (2). Luate împreună, aceste rezultate indică o disfuncție metabolică profundă și un dezechilibru energetic la acești șoareci care au un ceas circadian defect genetic.

La populațiile umane, studiile de asociere la nivelul genomului au relevat asocieri între variantele genei Mntr1b legate de ceasul circadian, care codifică receptorul de melatonină 1B, concentrațiile de glucoză în repaus alimentar și riscul de diabet de tip 2 (12-14). Melatonina hormonului pineal este sintetizată și eliberată cu o oscilație zilnică robustă, care este reglată de ceasul circadian maestru în SCN și expunerea la lumină ambientală (15). Variantele Mntr1b asociate cu un risc crescut de diabet de tip 2 par să afecteze negativ răspunsurile secretoare ale insulinei pancreatice ale celulelor β la stimularea glucozei (16). Variantele din nucleul genei ceasului circadian Crytochrome 2 (Cry2) au fost, de asemenea, asociate recent cu concentrațiile de glucoză în repaus alimentar și cu riscul de diabet de tip 2 (17, 18). Aceste rezultate oferă dovezi suplimentare, din partea populațiilor umane, pentru o relație genetică între sistemul ceasului circadian și funcția metabolică și riscul bolilor metabolice.

Împreună, aceste descoperiri, precum și o serie de altele, au ajutat la deschiderea unei revoluții în înțelegerea relației dintre ritmurile circadiene, metabolismul și echilibrul energetic la nivel biochimic, genetic și molecular. În plus, aceștia au revenit la o constatare anterioară conform căreia activitatea de legare a ADN-ului componentelor mecanismului de bază al ceasului circadian, CLOCK și BMAL1 (care formează împreună un heterodimer), este reglementată de starea redox (19), sugerând că fluxul metabolic în interiorul celula este capabilă să interacționeze cu, și potențial să regleze, ceasul circadian. Interesant este faptul că studii mai recente au descris un ritm circadian extrem de conservat în oxidarea proteinelor peroxiredoxinei, care persistă în absența transcripției (20-22), ridicând întrebări interesante legate de conexiunile și relațiile dintre ciclurile metabolice și ritmurile circadiene din interiorul celulelor, precum și originile evolutive ale ceasului circadian în sine.

Impacturi dietetice asupra ritmurilor circadiene.

Deși a existat un interes extraordinar în rolul ceasului în reglarea căilor biochimice și a proceselor metabolice, s-au depus eforturi relativ mai mici examinând modul în care intrările metabolice afectează ele însele ceasul. Într-un studiu timpuriu care a abordat această întrebare, șoarecii de tip sălbatic cu un stimulator cardiac genetic intact au fost hrăniți cu o dietă IC și au fost monitorizați cu atenție pentru a determina modul în care au fost afectate proprietățile sistemului de ceas circadian (23). Perioada de funcționare liberă a ceasului (adică, durata unui ciclu circadian complet în condiții constante, fără indicii de sincronizare externe) a fost prelungită semnificativ cu dieta HF [ FIG. 1 (23)]. Efectul robust asupra duratei perioadei a fost observat după doar 2 săptămâni de hrănire a dietei și a persistat câteva săptămâni după aceea. În plus, ritmurile de hrănire diurne au fost tocite: cu dieta obișnuită nepurificată, șoarecii au consumat

20% din caloriile zilnice în timpul fazei ușoare, care a crescut la

30% cu dieta HF (23). În cele din urmă, concentrațiile de markeri metabolici circulanți și expresia ceasului circadian și a genelor metabolice au fost întrerupte de dieta HF, conducând în mod obișnuit la ritmuri tocite (23). Luate împreună, aceste rezultate demonstrează că o dietă IC este capabilă să afecteze ritmurile circadiene atât la nivel comportamental, cât și la nivel molecular, sugerând că intrările metabolice pot influența funcționarea ceasului. O posibilitate este că anumite componente nutriționale ale dietei HF acționează prin receptori specifici pentru a influența ceasul circadian, deși această ipoteză nu a fost testată direct în experiment. Mecanismul (efectele) efectelor dietei HF asupra ceasului rămâne necunoscut, de aceea sunt necesare studii suplimentare pentru a elucida impactul specific al componentelor dietetice asupra ceasului circadian și proprietățile acestuia.