Abstract

OBIECTIV Controlul îmbunătățit al poftei de mâncare, posibil mediat de răspunsurile exagerate ale peptidelor intestinale la alimentație, poate contribui la pierderea în greutate după by-passul gastric Roux-en-Y (RYGB). Acest studiu a comparat răspunsurile creierului la ingestia de alimente între subiecții post-RYGB (RYGB), greutatea normală (NW) și obezi (Ob) și a explorat rolul răspunsurilor peptidice intestinale în RYGB.

regionale

PROIECTAREA ȘI METODELE CERCETĂRII Neuroimagistica cu tomografie cu emisie de pozitroni [18 F] -fluorodeoxiglucoză (FDG) a fost realizată la 12 subiecți NW, 21 Ob și 9 RYGB (18 ± 13 luni postchirurgie) după un post peste noapte, o dată FED (400 kcal masă mixtă) și o dată FASTED, în ordine aleatorie. Subiecții RYGB au repetat studiile cu perfuzie de somatostatină și înlocuirea bazală a insulinei. S-au măsurat plinătatea, boala și consumul de masă post-scanare ad libitum. Absorbția regională a FDG cerebrală a fost comparată utilizând cartografierea parametrică statistică.

REZULTATE Subiecții RYGB au avut o plenitudine generală mai mare și boală indusă de alimente și un consum mai scăzut ad libitum. Răspunsurile cerebrale la consum au diferit în hipotalamus și hipofiză (activare exagerată în RYGB), cortex orbital medial stâng (OC) (activare în RYGB, dezactivare în NW), cortex frontal dorsolateral drept (dezactivare în RYGB și NW, absent în Ob), și maparea regiunilor la rețeaua de mod implicit (dezactivare exagerată în RYGB). Somatostatina din RYGB a redus răspunsurile peptidice intestinale postprandiale, boală și activarea mediană a OC.

CONCLUZII RYGB induce pierderea în greutate prin creșterea răspunsurilor normale ale creierului la alimentația în regiunile de echilibru energetic, restabilirea controlului inhibitor pierdut și modificarea răspunsurilor hedonice. Răspunsurile alterate ale peptidelor intestinale postprandiale mediază în primul rând schimbările în boala indusă de alimente și răspunsurile OC, susceptibile de a se asocia cu evitarea alimentelor.

Introducere

By-passul gastric Roux-en-Y (RYGB) determină pierderea în greutate, îmbunătățește parametrii metabolici și reduce mortalitatea prematură (1), cu puține dovezi de restricție a dimensiunii mesei sau de malabsorbție (2). Senzațiile de plenitudine sunt crescute și consumul de alimente scăzut (3,4). Înțelegerea schimbărilor în semnalizarea intestin-creier și a funcției creierului care mediază aceste efecte ar îmbunătăți înțelegerea controlului greutății și a pierderii în greutate și poate ajuta la dezvoltarea unor abordări noi de prevenire și tratare a obezității.

Semnalizarea alterată intestin-creier după RYGB poate fi mediată de peptide intestinale (2). Peptida 1 de tip glucagon (GLP-1) și peptida YY (PYY) furnizează semnale de sațietate. RYGB își mărește răspunsurile postprandiale (2,5). Analogul somatostatinei octreotidă inhibă secreția de peptide intestinale, crește aportul de alimente, reduce sațietatea și modifică comportamentul apetitiv după RYGB (6,7).

Scopul studiului nostru a fost de a utiliza neuroimagistica FDG-PET pentru a identifica regiunile în care răspunsurile creierului la ingestia de alimente au fost diferite între subiecții post-RYGB (RYGB), greutatea normală (NW) și obezi (Ob) neoperate și să investigheze efectul somatostatină pentru a inhiba răspunsurile peptidice intestinale în RYGB.

Proiectare și metode de cercetare

Această cercetare a fost aprobată de Comitetul de etică al cercetării Royal Marsden (08/H0801/152) și de Comitetul consultativ pentru administrarea substanțelor radioactive (261-1945 [23765]) și efectuat în conformitate cu Declarația de la Helsinki (2008).

Participanți și recrutare

Adulții cu mâna dreaptă au fost recrutați din clinicile de obezitate și chirurgie bariatrică de la King's College Hospital și prin e-mail de publicitate către studenți și personalul de la King's College din Londra în trei grupuri: NW (IMC 20-25 kg/m 2), Ob (IMC 30 –40 kg/m 2) și RYGB (≥3 luni după RYGB, ≥10% pierderea în greutate în exces, IMC curent 25-40 kg/m 2). Criteriile de excludere au inclus contraindicații la PET sau RMN; sarcina, planificarea sarcinii, alăptarea; glucoză> 15 mmol/L în timpul testului de toleranță la glucoză pe cale orală de 75 g (NW și Ob) sau> 11 mmol/L după masa de testare de 400 kcal (RYGB); medicamente care scad glucoza (se permite metformina); tulburare cerebrală semnificativă; utilizarea medicamentelor psihotrope.

Design de studiu

NW și Ob au suferit cinci vizite: screening, 75 g test de toleranță la glucoză pe cale orală, două vizite de scanare PET (FASTED și FED în ordine aleatorie) și o scanare cerebrală RMN structurală (scaner Philips Achieva 3.0 T). RYGB a suferit șapte vizite: screening, masă de testare de 400 kcal (pentru a determina capacitatea de a consuma masa și răspunsul la glucoză), patru vizite de scanare PET (placebo-FASTED, placebo-FED, somatostatină-FASTED și somatostatină-FED în ordine aleatorie) și o scanare cerebrală RMN. Subiecții au fost supuși unei scanări fictive PET pentru a diminua efectul primului studiu (14).

Vizite FDG-PET

Vizitele FDG-PET au fost efectuate după post peste noapte (> 9 ore), cu apă permisă. Femeile premenopauzale au fost scanate în primele 10 zile ale ciclului lor. Au fost amplasate catetere intravenoase de braț. La vizitele RYGB-somatostatină (RYGBss), perfuzii intravenoase de somatostatină (Actavis sau Eumedica, 0,1 μg/kg/min) (15,16) și insulină umană solubilă (Actrapid, în soluție de sânge autologă 4%, 3,6 mU/m 2 suprafață corporală/min; Novo Nordisk) au fost începute la -95 min și continuate pe tot parcursul. La vizitele RYGB-placebo (RYGBpl), s-a administrat 0,9% soluție salină. Participanții erau orbi de conținutul de perfuzie. Dacă s-au dezvoltat greață, perfuzia de somatostatină a fost redusă la 70%. Dacă glucoza plasmatică venoasă (VPG) a scăzut sub 3,8 mmol/L, s-a administrat 20% glucoză pentru a se menține la 4-4,5 mmol/L.

Pentru studiile FED, subiecții au consumat o masă de 400 kcal (înghețată de vanilie Häagen-Dazs, grăsimi 27 g, carbohidrați 32 g, proteine ​​8 g) începând de la -5 min (NW și Ob după 20 de minute de odihnă, RYGB după 90 de minute infuzie). Trei subiecți RYGB incapabili să consume masa de 400 kcal au primit cantitatea tolerată (220-256 kcal). FDG (90 MBq) a fost injectat intravenos la 15 minute după finalizarea mesei în studiile FED sau timp echivalent în FASTED. Scanarea a început la +55 min timp de 15 min (scaner GE Discovery PET, câmp vizual axial de 15,8 cm; GE Medical System). O scanare cerebrală cu tomografie computerizată cu doze mici a fost efectuată pentru corectarea atenuării.

După fiecare scanare PET, subiecții au fost supuși unei mese ad libitum de 1 oră (6) în care a fost prezentată înghețată de 100 kcal la fiecare 5 minute, iar subiecților li s-a recomandat să mănânce până când s-au simțit plini. Subiecții au evaluat plinătatea și boala pe scări analogice vizuale (VAS) la -105 min (numai RYGB), -7 min, +10 min și +80 min (6). Sângele venos a fost luat pentru insulină, GLP-1, PYY, polipeptidă insulinotropă dependentă de glucoză (GIP) și glucagon la -100 min (RYGB), -10 min, +30 min și +80 min și pentru glucoză la fiecare 5 până la 15 minute. Glucoza plasmatică a fost analizată imediat (analizor YSI 2300 Stat). Insulina serică a fost măsurată prin imunoanaliză chemiluminometrică (Advia Centaur; Seimens) și peptidele intestinale GLP-1 și GIP prin ELISA (Millipore) și PYY și glucagon prin radioimunotest (Millipore).

Analize statistice

Analizele statistice au folosit software-ul SPSS 22 (IBM). P ≤ 0,05 a fost considerat semnificativ. Sunt raportate valori P necorectate. Datele demografice continue au fost comparate folosind ANOVA unidirecțional cu comparații post hoc, iar datele categorice au fost comparate utilizând testul exact Fisher. ANOVA mixt a fost utilizat pentru analiza plenitudinii VAS, a consumului ad libitum, a glucozei, a insulinei și a datelor peptidice intestinale. Pentru interacțiuni semnificative între starea alimentată și grup, au fost efectuate comparații post hoc pentru diferențele dintre grupuri în „efect FED” (FED minus FASTED) folosind testul diferenței cele mai puțin semnificative Fisher. Dacă nu a existat nicio interacțiune, sunt raportate principalele efecte ale stării și grupului hrănit. Pentru efectul somatostatinei în RYGB, a fost utilizată ANOVA în cadrul subiecților. Kruskal-Wallis și Wilcoxon au semnat teste de rang semnat pentru a compara VAS de boală distribuită în mod normal.

Analiza Neuroimagistică FDG-PET

Diferențele în absorbția FDG între scanări au fost analizate folosind Cartografierea parametrică statistică (SPM8) (www.fil.ion.ucl.ac.uk). Imaginile au fost reconstruite folosind algoritmul de retroproiecție filtrat. Imaginile au fost achiziționate dinamic (cadre de 15 × 1 min), iar cadrele cu mișcare au fost eliminate. Imaginile au fost normalizate spațial în spațiul Institutului Neurologic din Montreal folosind RMN structural al fiecărui subiect. RMN nu a fost disponibil într-un subiect NW și un Ob, iar imaginile PET medii au fost direcționate direct în spațiul Institutului Neurologic din Montreal folosind șablonul PET SPM. Imaginile au fost netezite cu un nucleu gaussian de 8 mm. Cerebelul (atlasul Tziortzi [17]) a fost exclus din analize ulterioare. Diferențele globale în absorbția FDG între scanări au fost eliminate prin normalizarea valorilor voxelului la valoarea medie a substanței gri pentru fiecare scanare, scalată la 100. Substanța albă a fost mascată prin includerea voxelilor cu valori> 60% media și probabilitatea materiei cenușii> 30%. Hipofiza (definită de șablonul RMN) și hipotalamusul (Baroncini și colab. [18]) au fost mascați în.

Imaginile au fost comparate pentru a identifica clustere cu diferențe semnificative utilizând ANOVA mixt în SPM. Pentru testele pereche (efectul stării de hrănire), grupurile de voxeli au fost considerate a avea un efect semnificativ la nivel de voxel P 100 voxeli și două praguri de nivel de voxel: P Vizualizați acest tabel:

  • Vizualizați în linie
  • Vizualizați fereastra pop-up

TU pentru Plinătate și Boală

La -7 min, scorurile VAS pentru plenitudine au fost mai mari în RYGBpl decât în ​​NW sau Ob, care nu au fost diferite (Fig. 1). În grupuri, plenitudinea a fost mai mare în FED versus FASTED la +10 și +80 min. Efectul FED mai mare numeric asupra plenitudinii la +10 min în RYGBpl nu a atins semnificație (P = 0,14), deși scorurile de plenitudine la +10 min au fost mai mari, indiferent de starea alimentată, în RYGBpl comparativ cu NW și Ob. Somatostatina nu a avut niciun efect semnificativ asupra plenitudinii la -7 min sau asupra răspunsurilor la ingestia de alimente la +10 sau +80 min.

FESC în clustere identificate utilizând SPM în care răspunsul la ingestia de alimente este diferit între NW, Ob și RYGBpl. Sunt prezentate datele pentru clustere reprezentative. Pentru fiecare cluster, panoul din stânga arată date pentru NW, Ob și RYGBpl, iar panoul din dreapta arată efectul somatostatinei în RYGB. Comparațiile post-hoc între NW, Ob și RYGBpl sunt prezentate ca studiile PET * P 15 O] cu apă au fost interpretate ca pierderea controlului inhibitor (31). Modificările răspunsului la indicii alimentare au fost descrise în DLFC după RYGB (11,12), dar nu ca răspuns la ingestia de nutrienți. Datele noastre sunt în concordanță cu pierderea semnalului normal de „oprire a consumului” în rezistența la obezitate și/sau insulină, restabilită după RYGB și cu observațiile clinice ale controlului inhibitor restabilit după RYGB, sugerând modificarea activității DLFC după RYGB poate contribui la pierderea în greutate.

Datele noastre au arătat o dezactivare exagerată în regiunile mapate la DMN în RYGB. Aceste schimbări sunt în concordanță cu răspunsul la faptul că mâncarea este o „sarcină” mai mare a creierului după RYGB. Alternativ, RYGB poate reduce efectele experienței alimentare anterioare. Analizele exploratorii sugerează o corelație între dezactivare în aceste regiuni și limitarea consumului de alimente. Există unele dovezi pentru un efect al RYGB asupra regiunilor DMN (4,11,12).

În afară de OC, datele noastre au arătat pierderea răspunsurilor normale la obezitate, restabilită după RYGB sau exagerarea răspunsurilor normale după RYGB. Acest lucru este în concordanță cu datele care arată răspunsurile fMRI la glucoza orală revin la normal după RYGB (4). Studiile care analizează indicii alimentare găsesc, în general, o reacție mai mare la indicii alimentare la obezii atenuate după RYGB (11-13,32-34). Discrepanțele pot fi legate de diferențele dintre indicii de hrană și ingestia de alimente sau pot reprezenta activarea/dezactivarea căilor stimulatoare/inhibitoare în regiuni cerebrale funcționale similare.

Somatostatina din RYGB a suprimat GLP-1, PYY, GIP și glucagon bazal (în repaus alimentar) și a eliminat răspunsurile peptidice postprandiale, iar perfuzia concomitentă de insulină a înlocuit cu succes insulina bazală. Deși boala postprandială a fost atenuată de somatostatină, plenitudinea și consumul ad libitum nu s-au schimbat semnificativ. Studiile anterioare au constatat că octreotida (fără înlocuirea bazală a insulinei) a redus efectul ingestiei de alimente asupra plenitudinii și a crescut consumul ad libitum după RYGB (6,35). Pot exista diferențe în ceea ce privește efectele octreotidei și somatostatinei. Octreotida poate avea o acțiune directă asupra creierului (36). Cu toate acestea, Goldstone și colab. (7) nu a constatat niciun efect direct al octreotidei asupra comportamentelor de recompensare a alimentelor la subiecții din NV sau, atunci când este administrat cu insulină, asupra foamei sau a plenitudinii postprandiale după RYGB. Insulina reduce consumul de alimente (37-39), deși la concentrații mai mari și s-au găsit diferențe regionale în absorbția de FDG cerebrală în regiunile de recompensă cu somatostatină cu infuzie de insulină versus doză mică (15), sugerând absența insulinei bazale poate fi important.

Dintre cele 10 clustere în care au fost identificate diferențele dintre grupurile în răspunsul creierului la ingestia de alimente, somatostatina a afectat doar în grupul B, OC medial stâng, unde a abolit activarea observată după RYGB (nevăzută la subiecții NW sau Ob). În analizele corelaționale exploratorii, acesta a fost singurul grup în care activarea s-a corelat cu creșterea insulinei, GLP-1 și PYY. Aceste date sugerează că peptidele intestinale pot media răspunsul OC modificat după RYGB, dar nu sunt mediatori cheie ai diferențelor observate în hipotalamus, DLFC sau DMN. Boala postprandială la subiecții RYGB, de asemenea, atenuată cu somatostatină, poate face parte dintr-un răspuns de evitare a alimentelor la mesele bogate în calorii mediate de răspunsuri exagerate ale peptidelor intestinale.

În concluzie, grupul RYGB studiat aici a arătat o plenitudine așteptată, un consum redus de alimente și răspunsuri exagerate postprandiale GLP-1 și PYY. Diferențele în răspunsurile creierului la ingestia de alimente au fost exagerarea activării hipotalamice normale, în concordanță cu ingestia de alimente fiind un stimul fiziologic mai mare; răspunsuri inversate în OC medial stâng, în concordanță cu senzația neplăcută, mai degrabă decât plăcută; restabilirea răspunsurilor normale în regiunile de control inhibitor, pierdute în obezitate; și dezactivarea exagerată în DMN, în concordanță cu ingestia de alimente fiind o sarcină mai mare. Se așteaptă ca aceste modificări ale răspunsurilor cerebrale să contribuie la pierderea în greutate. Datele despre somatostatină sugerează răspunsuri exagerate ale peptidelor intestinale după RYGB mediază modificări ale activității OC mediale și ale greaței postprandiale, dar poate să nu fie principalul mediator al creșterii plenitudinii și a ingestiei reduse de alimente și nu mediază celelalte diferențe în răspunsurile creierului la ingestia de alimente după RYGB.

Informații despre articol

Mulțumiri. Autorii mulțumesc participanților; asistentele medicale Andrew Pernet și Bula Wilson; Tracy Dew; personalul de laborator de la Viapath, King’s College Hospital, Londra; radiografii și personalul administrativ de la Centrul de imagistică PET; și personalul Facilității de cercetare clinică, Spitalul St Thomas, Londra.

Finanțarea. Acest studiu a fost finanțat printr-un grant acordat de The Diabetes Foundation din Marea Britanie.

Dualitatea interesului. Nu au fost raportate potențiale conflicte de interese relevante pentru acest articol.