De la Departamentul de Medicină, Hôpital Lapeyronie, Montpellier, Franța.

De la Departamentul de Medicină, Hôpital Lapeyronie, Montpellier, Franța.

De la Departamentul de Medicină, Hôpital Lapeyronie, Montpellier, Franța.

Abstract

Studiile epidemiologice au demonstrat existența unei relații directe între obezitate și hipertensiune 1; cu toate acestea, interacțiunea dintre condițiile de la nivelul organelor țintă cunoscute rămâne slab înțeleasă. Hipertensiunea este asociată cu creșterea mortalității și morbidității cauzate de bolile cardiovasculare2, iar amploarea riscului legat de obezitate este o chestiune de controversă. S-a observat că indivizii hipertensivi obezi pot prezenta un risc mai scăzut decât pacienții slabi3, în timp ce obezitatea a apărut ca un factor de risc independent în studii prospective, cum ar fi studiul Framingham Heart. 4

Puține studii s-au concentrat asupra modificărilor renale asociate cu condiția supraponderală la indivizii normotensivi sau hipertensivi; cu toate acestea, s-a demonstrat că rata de filtrare glomerulară (GFR) este crescută la subiecții obezi numai în prezența diabetului zaharat non-insulino-dependent. 5 Unii autori au raportat apariția proteinuriei la pacienții care prezintă obezitate și sindromul de apnee obstructivă în somn 6 sau gama nefrotică de proteinurie asociată cu glomeruloscleroză focală la pacienții cu obezitate masivă. 7 Până în prezent, niciun studiu nu a abordat problema dacă la subiecții nediabetici masa corporală exercită o influență consistentă asupra microalbuminuriei, un indice al bolii renale incipiente în diabetul zaharat 8 și un potențial marker al riscului cardiovascular. 9

În studiul de față efectuat la subiecți normotensivi și pacienți cu hipertensiune esențială niciodată tratată și un test normal de toleranță la glucoză pe cale orală, hemodinamica și funcția renală și excreția urinară de albumină (EAU) au fost estimate în ceea ce privește influența respectivă a hipertensiunii și a supraponderabilității. Deoarece studii recente au subliniat apariția frecventă a rezistenței la insulină, hiperinsulinemie sau ambele și rolul lor potențial dăunător în ceea ce privește bolile cardiovasculare la pacienții obezi și hipertensivi slabi, 10 11 a fost analizată și relația dintre indicii de sensibilitate la insulină și parametrii renali.

Metode

Populația de studiu

Studiile au fost efectuate în 40 normotensive (presiunea arterială diastolică 2) mai mare de 27 kg/m 2; o astfel de valoare limită corespunde aproximativ cu un exces de 20% din greutatea peste normele acceptate pentru construcția corpului dorit. 12 Toți subiecții supraponderali au avut un indice de masă corporală peste percentila 90 și niciunul dintre subiecții slabi nu a avut o valoare peste percentila 75 a distribuției descrise recent la populația franceză. 13 Nu a fost inclus niciun subiect cu obezitate severă (indicele de masă corporală> 40 kg/m 2). Raportul talie-șold, luat ca indice de distribuție a grăsimii, 14 a fost mai mare de 0,80 și 0,90 la toate femeile și bărbații supraponderali, respectiv.

Măsurători ale tensiunii arteriale

Pentru includerea în grupul hipertensiv a fost necesară o presiune arterială diastolică medie de șezut peste 90 mm Hg, cu valori crescute obținute în ambulatoriu confirmate la cel puțin două vizite ulterioare. În plus, presiunea arterială a fost măsurată în mod repetat cu un dispozitiv automat (Dynamap 845 XT, Critikon) înainte de administrarea orală a glucozei și în timpul studiilor privind clearance-ul renal. Valorile raportate reprezintă media a cel puțin 10 măsurători obținute cu subiecți aflați în decubit dorsal în perioada de referință în ziua studiilor funcției renale. Mărimi mari ale manșetei au fost utilizate la subiecții supraponderali.

Test de toleranță orală la glucoză

Testul oral de toleranță la glucoză a fost efectuat la 8 dimineața, după ce subiecții au postit timp de 12 până la 14 ore. După o perioadă de echilibrare de 1 oră cu subiecți aflați în decubit dorsal, s-a extras sânge pentru determinarea glicemiei, colesterolului (colesterol lipoproteic total și de înaltă densitate), trigliceride și insulină imunoreactivă. A fost apoi administrată o încărcătură orală de glucoză de 75 g și s-au obținut probe de sânge la 30, 60, 90 și 120 de minute după aceea pentru determinarea nivelului de glucoză și insulină. Concentrația serică de insulină a fost măsurată prin radioimunotest. Răspunsurile integrate de glucoză și insulină au fost calculate ca ariile de sub curbă. Raportul insulină-glucoză estimat atât în ​​starea de repaus, cât și după stimularea glucozei a fost luat ca un indice de rezistență la insulină. 11

Determinarea funcției renale și a hemodinamicii

Studiile renale au fost efectuate între orele 8 am și amiază. GFR și fluxul plasmatic renal eficient (ERPF) au fost estimate prin clearance-uri ale acidului dietilen triaminopentaacetic marcat cu tehnetiu și respectiv 131 I-ortoiodohippurat, cu utilizarea tehnicii de perfuzie constantă, așa cum a fost descris anterior. 16 Pe scurt, după inducerea diurezei apei și o perioadă de echilibrare de 90 de minute, s-au obținut trei colecții de urină de 20 până la 30 de minute prin golire spontană. La sfârșitul fiecărei perioade de eliminare, pacienții au băut un volum de apă egal cu volumul de urină precedent. La mijlocul fiecărei perioade de eliminare s-a extras sânge pentru determinarea radioactivității plasmatice și a hematocritului. Probele de sânge au fost, de asemenea, obținute înainte de determinarea clearance-ului pentru măsurarea creatininei, electroliților și a activității reninei plasmatice (radioimunotest cu ajutorul setului CEA-Sorin). Fracția de filtrare a fost calculată ca GFR/ERPF și rezistența vasculară renală ca MAP × (1-Hematocrit)/ERPF, unde MAP este presiunea arterială medie.

Două colecții consecutive de urină de 24 de ore luate înainte de studiile funcției renale au fost obținute pentru măsurarea sodiului (ca estimare a aportului de sodiu), a ureei (ca estimare a aportului de proteine), a creatininei și a proteinelor (proteine ​​totale, albumină, β2 microglobulină, și IgG). Concentrațiile urinare de albumină și β2 microglobulină au fost determinate prin radioimunotest (Pharmacia și, respectiv, Immunotech), iar IgG a fost estimată prin nefelometrie (Behring).

Analize statistice

Datele sunt exprimate ca medie ± SEM. Deoarece valorile EAU nu au fost distribuite în mod normal, datele au fost analizate după transformarea logaritmică. Analiza statistică a fost efectuată cu ANOVA urmată de testul lui Dunnett. Au fost calculați coeficienți de corelație liniară neparametrică între unele variabile. O valoare de P= .05 a fost luat ca nivel minim de semnificație.

Rezultate

Parametri clinici

După cum se rezumă în Tabelul 1, vârsta și prevalența fumatului au avut tendința de a fi mai mari (deși nu semnificativ) la pacienții hipertensivi în comparație cu subiecții normotensivi; în plus, incidența unui istoric familial pozitiv de hipertensiune arterială a fost mai mare în ambele subgrupuri hipertensive. Presiunea arterială ocazională (adică media valorilor măsurate în clinică la includere) a fost similară în grupul normotensiv (122 ± 2/74 ± 1 și 125 ± 3/76 ± 2 mm Hg la subiecții slabi și, respectiv, obezi ) și grupul hipertensiv (158 ± 3/99 ± 1 și 159 ± 3/101 ± 2 mm Hg la pacienții slabi și, respectiv, obezi).

Hemodinamica și funcția renală

Atunci când sunt exprimate ca valori absolute, GFR și ERPF au fost mai mari în ceea ce privește supraponderalitatea comparativ cu subiecții slabi și nu a putut fi detectată nicio influență a hipertensiunii (Fig. 1). O observație similară a fost făcută atunci când valorile au fost exprimate pe metru de înălțime, în timp ce nu s-a detectat niciun efect semnificativ al stării supraponderale asupra GFR și ERPF atunci când valorile au fost normalizate pentru suprafața corpului (slab versus supraponderal: 108 ± 3 versus 105 ± 3 și 500 ± 20 versus 474 ± ​​19 mL/min la 1,73 m 2 la subiecții normotensivi și 105 ± 3 față de 107 ± 3 și 484 ± 24 față de 459 ± 14 mL/min la 1,73 m 2 la pacienții hipertensivi). Interesant, fracția de filtrare a fost mai mare la pacienții hipertensivi supraponderali comparativ cu subiecții normotensivi supraponderali, în timp ce nu s-a observat nicio diferență în fracția de filtrare în populația slabă (Tabelul 2).

După cum este rezumat în Tabelul 2, excreția urinară a ureei (considerată ca un indice al aportului de proteine) a fost mai mare la supraponderali comparativ cu subiecții slabi, atât în ​​grupurile normotensive, cât și în cele hipertensive. Concentrația de hematocrit și albumină serică, precum și excreția urinară de sodiu (considerată ca un indice al aportului de sodiu), excreția urinară de potasiu și activitatea reninei plasmatice au fost similare în toate grupurile.

Când a fost luată în considerare întreaga populație, GFR exprimată ca valoare absolută sau pe metru de înălțime a fost corelată pozitiv cu excreția urinară a ureei (r= .30, P 16 și 2) la pacienții hipertensivi slabi și, respectiv, supraponderali. Valoarea prag de 16 μg/min a fost definită ca percentila 90 într-o populație de 80 de subiecți normotensivi cu vârsta cuprinsă între 16 și 60 de ani studiați în acest laborator. 17 Nu s-a găsit nicio diferență între grupuri în excreția urinară de IgG și β2 microglobulină.

Emiratele Arabe Unite (exprimate prin valoarea logaritmică) au fost corelate pozitiv cu presiunea arterială sistolică în ambele supraponderale (r= .55, P 11 a fost mai mare de 2,2 mU/mmol (intervalul superior al normalului în populația noastră de referință a subiecților normotensivi slabi) la 7 din 40 pacienți slabi și 28 din 40 hipertensivi supraponderali (P 2 test).

În sprijinul unei stări de hiperfiltrare renală asociată cu obezitatea, s-a raportat că volumul glomerular a fost mai mare în prezența unui număr identic de nefroni la supraponderali comparativ cu subiecții slabi. 23 Observații ale GFR crescute, în principal în nefronele superficiale și în asociere cu o extindere a zonei glomerulare și a matricei mezangiale, au fost făcute la șobolani Zucker cu obezitate genetică studiată la vârsta de 9 până la 13 săptămâni; într-un stadiu ulterior, GFR a avut tendința de a se normaliza și, ulterior, de a scădea odată cu dezvoltarea albuminuriei progresive și a glomerulosclerozei. 25 26 La câinii cu obezitate indusă de dietă, au fost observate creșteri mari și proporționale ale GFR și ERPF în asociere cu dezvoltarea hipertensiunii. 27 Luate împreună, observațiile făcute în aceste modele experimentale sugerează că hiperfiltrarea este o caracteristică timpurie a obezității și rezultă în primul rând din hiperperfuzia renală, mai degrabă decât din presiunea capilară glomerulară crescută.

Printre factorii care stau la baza creșterii GFR și a prevalenței crescute a hiperfiltrării asociate cu obezitatea, rezultatele prezente sugerează un rol important pentru hiperperfuzia glomerulară. Rapoartele anterioare au demonstrat, de asemenea, că rata perfuziei renale a fost crescută la subiecții supraponderali, indiferent de prezența hipertensiunii arteriale, 19 împreună cu un debit cardiac crescut 19 28 29 și volum extins de lichid extracelular, volum intravascular sau ambele. 28 30 Rezultatele unei fracțiuni mai mari de filtrare în hipertensiunea noastră în comparație cu pacienții supraponderali normotensivi sugerează existența unei scăderi predominante a tonusului glomerular aferent, mai degrabă decât eferent (în concordanță cu o presiune capilară glomerulară crescută) la pacienții cu hipertensiune asociată obezității.

Rolul aportului de proteine ​​în geneza hiperfiltrării 31 este sugerat de corelația pozitivă dintre GFR și excreția urinară de uree în întreaga populație și grupurile normotensive și hipertensive analizate separat. Mai mult, observația actuală a unei corelații pozitive între GFR și insulina serică de post favorizează un rol pentru insulina circulantă. În studiile efectuate la oameni sănătoși 32 și diabet zaharat non-insulinodependent, 33 GFR nu a fost afectat în timpul clampei hiperinsulinemice euglicemice. În schimb, perfuzia de insulină pe termen lung asociată cu concentrația normală de glucoză din sânge a dus la o creștere constantă a GFR și a ERPF la câini. 34 Rezultate similare au fost obținute la șobolani în timpul perfuziei de insulină pe termen scurt. 35 Un rol pentru alți factori cu potență vasodilatatoare renală nu poate fi exclus.

Semnificația microalbuminuriei în hipertensiunea arterială esențială nu este clar elucidată; excesul de albuminurie poate fi un indicator al unei creșteri generalizate a permeabilității capilare la albumină și disfuncție endotelială, precum și a unei anomalii renale. Într-un studiu recent am observat că pacienții hipertensivi slabi microalbuminurici au prezentat un răspuns vasodilatator renal tocit la blocarea enzimei de conversie a angiotensinei pe termen scurt comparativ cu pacienții normoalbuminurici cu un nivel similar de renină circulantă, sugerând astfel că microalbuminuria ar putea fi un marker al disfuncției vasculare intrarenale precoce. . 38

Consecința renală a anomaliilor lipidice nu este bine definită. Cu toate acestea, mai multe studii au subliniat că albuminuria excesivă poate fi asociată cu creșterea colesterolului total la pacienții diabetici 39 și hipertensivi esențiali 37 38. De interes, s-a raportat că corectarea anomaliilor lipidice de către mevilonină sau acid clofibric între 8 și 40 de săptămâni a împiedicat creșterea albuminuriei și afectarea glomerulară la șobolanii Zucker 40 obezi genetic; tratamentul cu enalapril început în aceeași perioadă de timp a atenuat dezvoltarea leziunilor glomerulare și a anomaliilor lipidice la acești șobolani. 26

combinate

figura 1. Graficele cu bare arată influența supraponderabilității asupra ratei de filtrare glomerulară (GFR), fluxului plasmatic renal efectiv (ERPF) și fracției de filtrare (FF) la subiecții normotensivi (NT) și pacienții hipertensivi (HT). *P

Figura 2. Graficul cu bare arată influența supraponderalității asupra excreției urinare a albuminei la subiecții normotensivi (NT) și la pacienții hipertensivi (HT). Analiza statistică a fost efectuată după transformarea jurnalului. *P

tabelul 1. Parametrii demografici și clinici ai subiecților normotensivi și pacienților hipertensivi

Datele sunt medii ± SEM.

1 P 2 P

masa 2. Funcția renală și excreția urinară a proteinelor la subiecți normotensivi și pacienți hipertensivi

MAP indică presiunea arterială medie; GFR, rata de filtrare glomerulară; ERPF, flux eficient de plasmă renală; RVR, rezistență vasculară renală; FF, fracție de filtrare; EAU, excreție de albumină urinară; și PRA, activitate renină plasmatică. Datele sunt medii ± SEM.

1 P 2 P

Tabelul 3. Testul de toleranță la glucoză și parametrii lipidici la subiecți normotensivi și pacienți hipertensivi

ASC indică zona de sub curba glucozei plasmatice și insulinei în timpul testului de toleranță la glucoză de 75 g; HDL, lipoproteine ​​de înaltă densitate. Datele sunt medii ± SEM.