Susanne M Henning

1 Departamentul de Urologie, Școala de Medicină David Geffen, Universitatea din California-Los Angeles, Los Angeles, California

prospectivă

Colette Galet

1 Departamentul de Urologie, Școala de Medicină David Geffen, Universitatea din California-Los Angeles, Los Angeles, California

Kiran Gollapudi

1 Departamentul de Urologie, Școala de Medicină David Geffen, Universitatea din California-Los Angeles, Los Angeles, California

Joshua B. Byrd

1 Departamentul de Urologie, Școala de Medicină David Geffen, Universitatea din California-Los Angeles, Los Angeles, California

Pei Liang

1 Departamentul de Urologie, Școala de Medicină David Geffen, Universitatea din California-Los Angeles, Los Angeles, California

Zhaoping Li

2 Centrul de nutriție umană, Școala de medicină David Geffen, Universitatea din California-Los Angeles, Los Angeles, California

Tristan Grogan

3 Statistici Core, Școala de Medicină David Geffen, Universitatea din California-Los Angeles, Los Angeles, California

David Elashoff

3 Statistici Core, Școala de Medicină David Geffen, Universitatea din California-Los Angeles, Los Angeles, California

Clara E. Magyar

4 Departamentul de patologie, Școala de medicină David Geffen, Universitatea din California-Los Angeles, Los Angeles, California

Jonathan Said

4 Departamentul de patologie, Școala de medicină David Geffen, Universitatea din California-Los Angeles, Los Angeles, California

Pinchas Cohen

5 USC Davis School of Gerontology, Ethel Percy Andrus Gerontology Center University of Southern California, Los Angeles, California

William J. Aronson

1 Departamentul de Urologie, Școala de Medicină David Geffen, Universitatea din California-Los Angeles, Los Angeles, California

6 VA Medical Center Greater Los Angeles Healthcare System

Abstract

FUNDAL

Obezitatea este asociată cu cancer de prostată slab diferențiat și avansat și cu creșterea mortalității. În modelele preclinice, restricția calorică întârzie progresia cancerului de prostată și prelungește supraviețuirea. Am căutat să stabilim dacă pierderea în greutate (WL) la bărbații cu cancer de prostată înainte de prostatectomia radicală afectează apoptoza tumorii și proliferarea și dacă WL afectează alți biomarkeri metabolici.

METODE

În acest studiu prospectiv de fază II, bărbații supraponderali și obezi programați pentru prostatectomie radicală au fost randomizați la un program WL de 5-8 săptămâni constând în planuri standard structurate de masă cu restricții energetice (1200-1500 Kcal/zi) și activitate fizică sau la un grup de control . Obiectivul principal a fost indicele apoptotic în epiteliul malign al prostatectomiei radicale. Obiectivele secundare au fost proliferarea (Ki67) în țesutul prostatectomiei radicale, greutatea corporală, indicele de masă corporală (IMC), raportul talie la șold, compoziția corporală și PSA seric, insulină, trigliceride, colesterol, testosteron, estradiol, leptină, adiponectină, interleukină 6, interleukina 8, factorul de creștere asemănător insulinei 1 și proteina de legare IGF 1.

REZULTATE

Douăzeci și trei de pacienți au fost randomizați la intervenția WL și douăzeci și unu de pacienți la grupul de control. Subiecții din grupul de intervenție au avut semnificativ mai multe pierderi în greutate (WL: -3,7 ± 0,5 kg; Control: -1,6 ± 0,5 kg; p = 0,007) decât grupul de control, iar masa totală de grăsime a fost semnificativ redusă (WL: -2,1 ± 0,4; Control: 0,1 ± 0,3; p = 0,015). Nu a existat nicio diferență semnificativă în indicele apoptotic sau de proliferare între grupuri. Printre alți biomarkeri, nivelurile de trigliceride și insulină au fost semnificativ reduse în WL comparativ cu grupul martor.

CONCLUZII

Pe scurt, acest program WL pe termen scurt înainte de prostatectomia radicală a dus la un WL semnificativ mai mare în intervenție vs. grupul martor și a fost însoțit de reduceri semnificative ale masei grase corporale, trigliceridelor circulante și insulinei. Cu toate acestea, nu s-au observat modificări semnificative în apoptoza sau proliferarea epitelială malignă. Studiile viitoare ar trebui să ia în considerare o intervenție de scădere în greutate pe termen lung sau mai intensă.

INTRODUCERE

Obezitatea este asociată cu cancer de prostată slab diferențiat și avansat, risc crescut de eșec biochimic în urma prostatectomiei radicale și radioterapie și creșterea mortalității prin cancer de prostată (1-8). Mecanismele multifactoriale pot explica legătura dintre obezitate și riscul crescut de cancer de prostată avansat. Pot fi implicați metabolismul insulinei, IGF-1, proteina de legare a IGF, nivelurile serice modificate ale hormonilor sexuali, citokinele pro-inflamatorii și adipokinele (9-12). Obezitatea viscerală poate juca un rol important în legătura dintre obezitate și dezvoltarea cancerului de prostată. Un studiu efectuat în rândul bărbaților din China a arătat că bărbații din cel mai înalt sfert al raportului talie-șold au avut un risc crescut de aproape 3 ori mai mare de a dezvolta cancer de prostată (13). Un alt studiu a descris că masa centrală a grăsimii a fost asociată cu creșterea cancerului de prostată de înaltă calitate (14). De asemenea, creșterea masei grase periprostatice a fost asociată cu un grad Gleason mai mare (15-17).

Dacă pierderea în greutate (WL) are potențialul de a întârzia progresia cancerului de prostată este de mare interes. În studiile preclinice, restricția energetică este bine cunoscută pentru scăderea progresiei cancerului de prostată și prelungirea supraviețuirii la modelele de șoareci (18-21). Calea IGF-AKT, citokinele și adipokinele și expresia genei densității microveselor/factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) joacă un rol în scăderea progresiei cancerului de prostată la modelele de șoarece (18, 19, 21). Cu toate acestea, dovezile din studiile la om sunt neconcludente (22). Pentru a examina dacă WL are potențialul de a încetini progresia cancerului de prostată, am proiectat un studiu prospectiv randomizat pre-prostatectomie pentru a determina dacă WL dintr-o dietă hipocalorică și activitatea fizică crescută are ca rezultat efecte anti-proliferative și pro-apoptotice asupra țesutului cancerului de prostată. histopatologie. Alte obiective examinate au inclus schimbarea în greutate, compoziția corpului și depozitele de grăsime și concentrațiile potențialilor markeri mecaniciști, cum ar fi lipidele serice, colesterolul, insulina, IGF-1, IGFBP-3, leptina, adiponectina, IL-6, IL-8, testosteronul, și estradiol.

MATERIALE ȘI METODE

Eligibilitatea și recrutarea pacientului

Participanții au fost recrutați din clinicile de urologie de la Veterans Administration Greater Los Angeles Healthcare System, UCLA și Santa Monica UCLA din 2009 până în 2013. Criteriile de includere au inclus IMC> 25 kg/m2, capacitatea fizică de a efectua o intervenție de activitate fizică și capabil să vină la Centrul de Cercetare Clinică VA pentru 7 vizite de studiu dacă este randomizat la grupul WL. Subiecții nu erau eligibili dacă aveau un scor Gleason> 4 + 5 = 9, antecedente de tratament cu deprivare de androgen, terapie antiandrogenă, finasteridă, radioterapie sau crioterapie. Pacienții au fost, de asemenea, excluși dacă au avut antecedente de diabet și primeau insulină, dacă luau medicamente pentru scăderea în greutate sau erau înscriși într-un program de scădere în greutate, luau suplimente de licopen sau prezentau comorbidități semnificative (adică boli cardiace, pulmonare, hepatice, și abuzul continuu de alcool/droguri) sau un stimulator cardiac. Studiul a fost aprobat de către Consiliile de revizuire instituțională de la VA și UCLA și înregistrat la ClinicalTrial.gov (NCT # 00475982).

Design de studiu

Acesta a fost un studiu randomizat de intervenție deschisă cu două brațe. Toți subiecții au semnat documente de consimțământ informat înainte de intrarea în studiu. Subiecții au fost randomizați utilizând un design de bloc permutat fie la un program de pierdere în greutate, fie la un grup de control., Chicago, IL; capacitate maximă de greutate 350 lbs) au fost determinate și s-a colectat sânge de post. Grupul de control a continuat cu prostatectomia radicală programată. În termen de 3 zile înainte de prostatectomia radicală, grupul de control a efectuat o vizită suplimentară la centrul de cercetare clinică (CRC) pentru măsurarea greutății, înălțimii, taliei, circumferința șoldului și recoltarea de sânge în repaus alimentar. Efectuarea unei a doua scanări DEXA în grupul de control înainte de prostatectomia radicală a fost adăugată ca o modificare de protocol după începerea studiului și, prin urmare, primii nouă participanți din grupul de control nu au avut o scanare DEXA de sfârșit de studiu. Grupului de control i s-a oferit un program gratuit de slăbire după prostatectomie.

Pacienții din grupul WL au fost sfătuiți să efectueze 1 oră de exercițiu/zi, inclusiv activități de aerobic, rezistență și flexibilitate, cum ar fi mersul pe jos și întinderea. Ca stimulent pentru exerciții, pacienții au primit pedometre (Pedometru digital premium Omron HJ-112, Bannockburn, IL) și jurnale de exerciții pentru a finaliza și rezultatele au fost revizuite cu dieteticianul la fiecare vizită. După cum arată Bravata și colab., Utilizarea pedometrelor este asociată cu o creștere semnificativă a activității fizice (23). După intervenția de pierdere în greutate de 5 până la 8 săptămâni și în termen de 3 zile înainte de prostatectomia radicală, s-au măsurat raportul greutate, înălțime și talie la șold, s-a colectat serul de post pentru analiza biomarkerului și s-a efectuat o scanare DEXA.

Rezultate

Obiectivul principal a fost indicele apoptotic în epiteliul malign al prostatectomiei radicale. Obiectivele secundare au fost proliferarea (Ki67) în prostatectomia radicală epiteliul malign, greutatea corporală, IMC, raportul talie la șold, compoziția corpului și PSA seric, insulină, trigliceride, colesterol, testosteron, estradiol, leptină, adiponectină, IL-6, IL -8, IGF-1 și IGFBP-1 niveluri.

Analize serice

PSA seric, trigliceridele, colesterolul total, colesterolul LDL și HDL, insulina, testosteronul și estradiolul au fost măsurate de laboratorul clinic UCLA folosind metode standard de laborator. Concentrațiile serice de leptină și adiponectină au fost măsurate folosind kituri ELISA conform instrucțiunilor producătorului (Invitrogen, Carlsbad, CA) cu coeficient de variație (CV) pentru leptină: CV intra-test 3,0-4,8% și CV inter-test 3,9-4,6% (147 –884 pg/mL) și CV adiponectin intra-test 3,8-3,0% și CV inter-test 5,2-2,8% (1,9-24,8 pg/mL). Serul IL-6 și IL-8 au fost cuantificate folosind kituri ELISA de la BD Biosciences (San Jose, CA) conform instrucțiunilor cu următorul CV pentru IL-6: CV intra-test 4.1,1-10,8% (43,6-146,9 pg/mL) și CV inter-test 10,9-7,9% (39,1-147,8 pg/mL) și IL-8: CV intra-test 4,2-5,5% (27,4-92,1 pg/mL) și 3,4-3,2% (27,2-99,9 pg/mL ))).

Concentrațiile plasmatice de IGF-1 și IGFBP-1 au fost determinate folosind un test ELISA „intern” validat de la Universitatea din Southern California Aging Biomarker Service Core (Los Angeles, CA) cu CV Figura 1). Caracteristicile de bază ale celor 34 de pacienți care au finalizat studiul sunt prezentate în Tabelul 1. Toți participanții au fost supraponderali sau obezi. În grupul WL, 44% erau supraponderali, 44% obezi și 12% obezi morbid la momentul inițial, în timp ce, în grupul martor, 31% erau supraponderali, 44% obezi și 25% obezi morbid. Șaizeci și șapte la sută din pacienții din grupul de control și 69% din grupul WL luau statine. Media PSA în grupul WL a fost de 6,8 ± 2,5 comparativ cu grupul de control 7,5 ± 8,0 (Tabelul 1). Nu au existat diferențe semnificative în ceea ce privește vârsta, rasa, etnia, consumul de statine, Scorul Gleason și stadiul bolii între cele două grupuri (Tabelul 1).