Biologia sistemelor

Acest articol face parte din subiectul de cercetare

Căi și circuite esențiale ale patogenezei autismului Vizualizați toate cele 12 articole

angelman

  • Descărcați articolul
    • Descărcați PDF
    • ReadCube
    • EPUB
    • XML (NLM)
    • Suplimentar
      Material
  • Citarea exportului
    • Notă finală
    • Manager de referință
    • Fișier TEXT simplu
    • BibTex
DISTRIBUIE PE

Mini recenzie ARTICOL

  • 1 Departamentul de Chimie Biologică, Școala de Medicină a Universității Johns Hopkins, Baltimore, MD, SUA
  • 2 Departamentul de Neuroștiințe Solomon H. Snyder, Școala de Medicină a Universității Johns Hopkins, Baltimore, MD, SUA

Sindromul Angelman (AS) este o tulburare de neurodezvoltare care afectează unul din 15.000 de indivizi (Williams și colab., 2006). Sindromul Angelman se caracterizează prin lipsa vorbirii, tulburări cognitive, comportament neobișnuit de fericit, deficite motorii și convulsii, printre alte simptome (Bird, 2014). În special, sindromul Angelman prezintă o suprapunere simptomatică cu multe alte boli neurodezvoltare, inclusiv sindromul Rett și sindromul Pitt-Hopkins (Forrest și colab., 2013). În timp ce suprapunerea fenotipică a acestor boli este discutată în altă parte (Tan și colab., 2014; Margolis și colab., 2015), este o ipoteză intrigantă să considerăm că mecanismele moleculare convergente contribuie la un subset al simptomelor lor de bază.

Pierderea maternă a regiunii cromozomiale 15q11-13 este una dintre cauzele sindromului Angelman. Deși există mai multe gene în această regiune, a devenit evident că mutațiile din UBE3A, o genă imprimată patern, este suficientă pentru a provoca sindromul Angelman (Kishino și colab., 1997; Matsuura și colab., 1997). Severitatea fenotipului este corelată cu tipul de mutație, cu ștergerea completă a 15q11-13 cele mai severe și mutații punctuale din UBE3A mai puțin severe (Gentile și colab., 2010; Valente și colab., 2013). Mai mult, în timp ce UBE3A este exprimat din alela maternă în neuronii maturi, este exprimat bialelical în majoritatea țesuturilor periferice, în glie și în neuronii nou-născuți (Albrecht și colab., 1997; Gustin și colab., 2010; Judson și colab., 2014). În ciuda acestei reduceri sistemice a expresiei UBE3A a indivizilor AS, multe cercetări s-au concentrat asupra sistemului nervos central, ignorând contribuția periferică a expresiei UBE3A reduse la fenotipurile asociate AS. Interesant este că regiunea cromozomială 15q11-13 se găsește duplicată în 1-2% din toate cazurile de tulburare a spectrului autist (ASD), oferind dovezi suplimentare pentru importanța acestei regiuni în dezvoltarea unui sistem nervos funcțional (Cook și colab., 1997; Sutcliffe și colab., 1997). Într-adevăr, duplicările din regiunea cromozomială care conțin doar UBE3A au fost asociate cu întârzierea dezvoltării (Noor și colab., 2015).

Modele de șoarece cu moștenire maternă Ube3a ștergerea afișează multe fenotipuri asemănătoare lui Angelman, inclusiv deficite de învățare și memorie, fenotipuri motorii și convulsii (Jiang și colab., 1998; Miura și colab., 2002). Fenotipurile enumerate aici sunt departe de a fi exhaustive, dar au fost revizuite în altă parte (Margolis și colab., 2015). Aceste fenotipuri sunt prezente doar atunci când ștergerea este moștenită matern, cu puțin sau deloc fenotip la animalele șterse paternal. La modelele de șoareci, reducerile exprimării proteinelor UBE3A nu numai că sunt capabile să inducă deficite neurologice, dar duplicările în UBE3A prezintă și fenotipuri asemănătoare autismului, cum ar fi deficite sociale și de învățare și de memorie (Smith și colab., 2011). Combinația de șoareci și date umane sugerează că UBE3A joacă un rol fundamental și critic în reglarea căilor importante pentru tulburările de tip autism.

UBE3A este o ubiquitină ligază E3 care funcționează pentru a conjuga grupe ubiquitină la un set unic de proteine ​​(Scheffner și colab., 1993; Huang și colab., 1999). Proteinele ubiquitinate sunt apoi, în general, vizate pentru degradare prin sistemul ubiquitin-proteazom (Ciechanover și Schwartz, 1998). Deoarece mutațiile din domeniul catalitic al UBE3A sunt suficiente pentru dezvoltarea sindromului Angelman (Kishino și colab., 1997; Matsuura și colab., 1997; Cooper și colab., 2004), se prezice lipsa ubiquitinării și degradarea substraturilor UBE3A. pentru a crește aceste niveluri de proteine ​​substrat. În schimb, creșterile UBE3A sunt de așteptat să scadă nivelurile substraturilor sale. Se presupune că această modificare a nivelurilor de substrat contribuie la varietatea de fenotipuri asociate cu AS și, potențial, cu ASD.

Figura 1. Diagrama cascadei substratului UBE3A către sindromul Angelman. Sindromul Angelman este cauzat de pierderea patologică a expresiei materne a proteinei UBE3A, rezultând pierderea reglării bazinului său de substraturi din aval. Interactorii/substraturile directe UBE3A sunt etichetați ca 1 ° în interiorul unui cerc. Substraturile/modificările indirecte sunt etichetate ca 2 ° în interiorul unui cerc. Produsele genetice asociate cu neurodezvoltarea sunt în cercuri colorate de culoare cafenie și asociate cu tulburări din spectrul autist sunt colorate. După pierderea UBE3A, modificările aduse acestor substraturi de 1 ° sunt inițiatorii unei cascade de evenimente care duc la modificări de 2 °. Aceste modificări de 2 ° pot fi sub formă de interacțiuni proteină-proteină, biologice celulare, electrofiziologice etc. Convergența acestor modificări de 2 ° și aval produce fenotipuri caracteristice sindromului Angelman. Având în vedere că unele proteine ​​despre care se știe că sunt nereglementate în TSA sunt interacțiori primari sau secundari în această cale dependentă de UBE3A, așa cum este indicat de substraturile colorate, suprapunerea fenotipică dintre sindromul Angelman și tulburările din spectrul autist nu este surprinzător. Prin studiul substraturilor UBE3A, pot deveni evidente mai multe modificări moleculare suprapuse care stau la baza fenotipurilor comune.