1 Departamentul de endocrinologie și metabolizare, Institutul de endocrinologie, Laboratorul cheie provincial al bolilor endocrine din Liaoning, Primul spital afiliat al Universității de Medicină din China, nr. 155 Nanjing North Street, Shenyang, Liaoning 110001, China

mare

2 Spitalul de femei și copii Shenyang, nr. Strada Danan 87, Shenyang, Liaoning 110001, China

3 Departamentul de obstetrică și ginecologie, nr. 202 Spitalul Armatei de Eliberare a Poporului, nr. Strada Guangrong 5, Shenyang, Liaoning 110001, China

Spitalul de obstetrică și ginecologie Dalian, nr. Strada Dunhuang 1, Dalian, Liaoning 116001, China

5 Departamentul de Obstetrică și Ginecologie, Primul Spital din China Medical University, Nr. 155 Nanjing North Street, Shenyang, Liaoning 110001, China

6 Departamentul de endocrinologie, Primul spital afiliat al Universității medicale Dalian, nr. 222 Zhongshan Road, Dalian, Liaoning 116001, China

7 Departamentul de endocrinologie, nr. 202 Spitalul Armatei de Eliberare a Poporului, nr. Strada Guangrong 5, Shenyang 110001, China

8 Departamentul de endocrinologie, Spitalul Central Municipal Dalian, Universitatea Medicală Dalian, Nr. 826 Xinan Road, Dalian, Liaoning 116001, China

9 Departamentul de endocrinologie, Primul spital din Dandong, nr. Strada Baoshan 76, Dandong, Liaoning 118001, China

10 Centrul de îngrijire a sănătății pentru femei și copii Shenyang, nr. 74 Chongshan East Street, Shenyang, Liaoning 110001, China

Abstract

1. Introducere

Disfuncția tiroidiană este a doua cea mai frecventă tulburare endocrină care afectează femeile în vârstă de reproducere [1]. Funcția tiroidiană maternă anormală este asociată cu diferite complicații materne și fetale, cum ar fi preeclampsia, avortul spontan, nașterea prematură și afectarea neurodezvoltării copilului [2-8]. Până în prezent, doar câteva studii au explorat relația dintre indicele de masă corporală (IMC) și disfuncția tiroidiană maternă.

Se crede că tiroidita autoimună este principala cauză a hipotiroidismului în regiunile cu iod suficient, iar autoanticorpii tiroidieni sunt indicatorii bolii [9], dar doar mai puțin de 33% dintre pacienții cu hipotiroidism subclinic au fost de fapt însoțiți de tiroidă pozitivă. -anticorp peroxidazic (TPOAb) [10]. Deși deficiența de iod poate duce la disfuncții tiroidiene, studiul nostru anterior a constatat că 1,9% –4,8% dintre femeile însărcinate cu TPOAb negativ sunt încă supuse hipotiroidismului subclinic în regiunea cu iod suficient în primul trimestru [11]. Acest fapt indică faptul că autoimunitatea tiroidiană și starea de iod nu pot fi singurii factori care influențează disfuncția tiroidiană, sugerând implicarea altor factori care contribuie. Prin urmare, este important să se stabilească factorul de influență al disfuncției tiroidiene materne pentru prevenirea și tratamentul acestor boli.

Obezitatea este o epidemie globală și prevalența acesteia a crescut dramatic la nivel mondial [12-15]. Multe studii au sugerat IMC ridicat ca indicator al disfuncției tiroidiene în rândul populațiilor care nu sunt gravide, iar persoanele cu IMC ridicat sunt mai susceptibile de a avea disfuncții tiroidiene [16-18]. În 2011, ghidul Asociației Americane a Tiroidei (ATA) a recomandat o metodă bazată pe cazuri pentru screeningul disfuncției tiroidiene și a sugerat „testarea serică a TSH la femeile gravide cu obezitate morbidă”, dar dovezile științifice pentru aceasta sunt slabe și în special relația dintre IMC și disfuncția tiroidiană maternă în timpul sarcinii timpurii nu a fost bine investigată [19, 20]. Prin urmare, a fost realizat un studiu pe scară largă, bazat pe populație, concentrat pe „Hipotiroida subclinică în timpul sarcinii timpurii (studiu SHEP)” în orașele din provincia Liaoning din China și au fost înrolate 7953 de femei însărcinate. Acesta este unul dintre rapoartele preliminare ale studiului SHEP.

2. Subiecte și metode

2.1. Subiecte

Studiul SHEP a fost realizat în orașele Dalian și Shenyang din provincia Liaoning, China. Din iunie 2012 până în septembrie 2013, departamentele de obstetrică și ginecologie și departamentele de endocrinologie din 19 spitale au participat la acest studiu. Criteriile de recrutare ale acestui studiu au inclus femeile cu vârste cuprinse între 19 și 40 de ani care au locuit în oraș de mai bine de 10 ani și intenționează să rămână însărcinate sau deja cu sarcină individuală în a 4-a - 8-a săptămână de gestație. Au fost excluși din acest studiu: fumătorii; femeile însărcinate cu> 8 săptămâni; pacienți cu antecedente de boală tiroidiană sau orice alte boli cronice; și pacienții tratați cu regimuri contraceptive orale sau orice regim medical care poate afecta funcția tiroidiană, cum ar fi glucocorticoizii, dopamina sau medicamentele antiepileptice. Dintre cele 7953 de femei însărcinate înscrise în studiul SHEP, 6303 de femei însărcinate au îndeplinit criteriile de incluziune din acest studiu (Figura 1).


2.2. Metode

Toți subiecții au fost rugați să completeze un chestionar în timpul primei lor vizite la spital; s-au măsurat serul subiecților TSH, FT4, TPOAb și TgAb și s-au determinat, de asemenea, IMC și concentrația de iod în urină. Probele de urină și sânge la fața locului au fost obținute de la fiecare participant dimineața după un post peste noapte. Toate exemplarele au fost congelate la -20 ° C până la analiza într-o săptămână. TSH seric, FT4, TPOAb și TgAb au fost măsurate la toți participanții folosind imunoanaliză electrochiluminiscentă pe Cobas Elecsys 601 (Roche Diagnostics, Elveția). Sensibilitatea funcțională a TSH seric a fost de 0,002 mIU/L. Coeficienții de variație intra-test (CV) ai TSH seric, FT4, TPOAb și TgAb au fost 1,57-4,12%, 2,24-6,33%, 2,42-5,63% și, respectiv, 1,3-4,9%. Valorile CV între teste au fost de 1,26-5,76%, 4,53-8,23%, 5,23-8,16% și respectiv 2,1% -6,9%.

Concentrația urinară de iod a fost determinată la toți participanții prin metoda persulfatului de amoniu pe baza reacției Sandell-Kolthoff. CV-ul intra- și inter-test pentru concentrația de iod urinar a fost de 3-4% și 4-6% la 66 μg/L și 2-5% și 3-6% la 230 μg/L, respectiv. Înălțimea și greutatea au fost măsurate cu participanții care purtau haine ușoare fără pantofi, înălțimea la cel mai apropiat 1,0 cm și greutatea la cel mai apropiat 0,5 kg. IMC a fost calculat ca greutate în kilograme împărțit la înălțimea pătrată în metri.

2.3. Standarde de diagnostic pentru disfuncția tiroidiană

Orientările Societății endocrine și ale Asociației Americane de Tiroidă au recomandat utilizarea intervalelor de referință specifice trimestrului pe bază de populație ca standard de diagnostic al disfuncției tiroidiene. Prin urmare, populația de referință selectată a fost în conformitate cu Ghidul 22 al Academiei Naționale de Biochimie Clinică [21]. Ca rezultat, a fost stabilit intervalul de referință specific sarcinii de laborator din a 4-a - a 8-a săptămână gestațională [22]: TSH 0,29-5,22 mIU/L, FT4 12,27-20,72 pmol/L. Referințele TPOAb și TgAb au fost furnizate de producător: TPOAb 0-34 UI/mL și TgAb 0-115 UI/mL.

Următoarele clasificări au fost specifice sarcinii, iar valorile de referință au fost create de laboratorul nostru [22]: hipotiroidism evident: TSH> 5,22 mIU/L și FT4 5,22 mIU/L cu FT4 normal; hipotiroxinemie izolatăStk #: FT4 34 UI/ml; TgAb pozitivitate: TgAb> 115 UI/ml.

2.4. Criterii de clasificare pentru IMC

Conform criteriilor Organizației Mondiale a Sănătății (OMS), valorile IMC pot fi împărțite în 4 clase: subponderal (IMC 2), greutate normală (IMC între 18,5 și 24,9 kg/m 2), supraponderal (IMC între 25,0 și 29,9 kg/m) 2) și obezitate (IMC ≥ 30,0 kg/m 2) [23].

2.5. Analize statistice

Metoda Kolmogorov-Smirnov a fost utilizată pentru a testa normalitatea distribuției datelor. Nivelurile serice de TSH și FT4 și concentrațiile urinare de iod nu au reușit testul de normalitate; prin urmare, aceste variabile au fost evaluate folosind analiza unică a varianței Kruskal-Wallis pe ranguri în grupuri, iar comparațiile perechi au fost efectuate utilizând testul sumelor de rang Mann-Whitney. Testul chi-pătrat Pearson a fost utilizat pentru a compara rata de prevalență a bolii.

Coeficienții de regresie parțială care exprimă diferența medie în FT4 per kg/m 2 diferență în IMC au fost estimate și testate dacă această asociere a prezentat o tendință liniară (exprimată ca

valori pentru tendință). Aceste evaluări au fost făcute utilizând atât valori ale IMC transformate în log, cât și valori netransformate, dar rezultatele au fost aproape identice, ceea ce a condus la prezența rezultatelor netransformate.

În acest studiu, analizele bivariate au fost parțial exploratorii; prin urmare, o valoare de 0,008 (derivată din corecția Bonferroni: 0,05/6 variabile sau grupuri de variabile foarte corelate) a fost considerată semnificativă în aceste analize. Analizele multivariate au fost destul de confirmative, iar nivelul de semnificație convențional al

a fost ales pentru a evita erorile statistice de tip II. Toate analizele statistice au fost efectuate cu software-ul SPSS versiunea 19.0.

2.6. Aprobarea Comitetului de Etică

Toate protocoalele de cercetare au fost aprobate de Comitetul de Etică Medicală al Universității de Medicină din China și au fost în concordanță cu Declarația de la Helsinki. Toate mamele au primit acordul informat în scris după ce li s-au explicat cu atenție protocoalele de cercetare.

3. Rezultatul

3.1. Starea iodului și caracteristicile populației studiate

Conform datelor istorice, Shenyang și Dalian sunt regiuni suficiente în iod în China [24]. În acest studiu, concentrațiile medii de iod în urină (UIC) măsurate la 101 copii din Shenyang și 99 copii din Dalian au fost de 191,2 μg/L și 120,4 μg/L, respectiv. UIC median pentru femeile însărcinate din Shenyang și Dalian au fost de 158,0 μg/L și 152,8 μg/L, respectiv. Din totalul de 6303 de femei gravide, 870 (13,8%) erau subponderali, 4547 (72,1%) aveau greutate normală, 796 (12,6%) erau supraponderali și 90 (1,4%) erau obezi.

3.2. Nivelurile serice ale TSH și FT4 la femeile gravide

Tabelul 1 prezintă concentrațiile serice medii de TSH și FT4 în diferite grupuri de IMC în a 4-a - 8-a săptămână gestațională. TSH de greutate normală și grupuri subponderale nu au prezentat diferențe semnificative statistic. Pe de altă parte, TSH a fost semnificativ mai mare în grupul obez decât în ​​grupul supraponderal (2,50 mIU/L versus 2,11 mIU/L,

), și a fost, de asemenea, mai mare în grupul supraponderal decât cel din grupul normal (2,11 mIU/L versus 1,86 mIU/L,

). Spre deosebire de tendința TSH, concentrația mediană de FT4 a scăzut semnificativ, deoarece valoarea IMC a crescut în toate grupurile. Ca rezultat, a fost investigată curba de distribuție a FT4 la femeile gravide (Figura 2). În comparație cu grupurile normale și subponderale, grupurile obeze și supraponderale au rezultat cu curbe de distribuție FT4 în stânga; prin urmare, nivelul FT4 a fost mai mic în grupurile cu IMC mai mare.

valoarea reprezintă nivelul median al acestui grup comparativ cu grupul superior.


3.3. Prevalența disfuncției tiroidiene

Conform intervalelor de referință specifice gravidelor din a 4-a - a 8-a săptămână gestațională, s-a obținut prevalența disfuncției tiroidiene. Așa cum se arată în Tabelul 2, prevalența hipotiroidismului evident, hipotiroidismului subclinic, hipotiroxinemiei izolate, pozitivității TPOAb și pozitivității TgAb a fost de 1,0%, 3,2%, 2,4%, 9,2% și respectiv 12,5% la femeile gravide. Prevalența hipotiroidismului evident a crescut odată cu creșterea IMC (pentru tendință pentru tendință pentru tendință = 0,004).

valoare pentru tendință.

3.4. Analize multivariate

Pentru a evalua factorii de confuzie și modificările efectului, a fost aplicată o analiză de regresie logistică multiplă. Așa cum se arată în Tabelul 3, au fost construite patru modele. Modelul 1 a evaluat riscul de TSH crescut (> 5,22 mIU/L) la femeile gravide, Modelul 2 a evaluat riscul reducerii FT4 (34 UI/mL), iar modelul 4 a evaluat riscul pozitivității TgAb (> 115 UI/mL) . Rezultatele modelului 1 au arătat că obezitatea la femeile gravide a fost asociată cu TSH crescut. Modelul 2 a indicat faptul că IMC ridicat poate acționa ca factor de risc pentru hipotiroxinemie. Modelele 3 și 4 au arătat că IMC ridicat poate fi un indicator al pozitivității TPOAb dar nu al pozitivității TgAb.

3.5. Variația FT4 cu IMC și valoarea limită a IMC

Pentru femeile însărcinate care se află în a 4-a - 8-a săptămână de gestație, FT4 a fost cu 0,12 pmol/L (IÎ 95%, 0,10-0,17 pmol/L) mai mică pentru fiecare creștere de 1 kg/m 2 a IMC (). Figura 3 a indicat în mod clar că prevalența hipotiroxinemiei izolate în timpul săptămânilor 4-8 a gestației a arătat o creștere atunci când IMC a fost> 24 kg/m 2 .


4. Discutie

Prezentul studiu indică faptul că IMC ridicat poate fi un indicator al hipotiroidismului, hipotiroxinemiei și pozitivității TPOAb în timpul sarcinii timpurii. Din câte știm, acesta este primul studiu pe scară largă, bazat pe populație, care se concentrează pe relația dintre IMC matern și disfuncția tiroidiană în timpul săptămânilor 4 - 8 gestaționale în regiunile cu iod suficient.

Deci, care ar putea fi mecanismul de bază al fenomenului că TSH este mai mare la persoanele obeze menționate mai sus? Este posibil ca țesutul adipos să fie considerat un organ endocrin activ care produce leptină, citokină și alți factori inflamatori. Cercetătorii actuali consideră că leptina poate juca un rol cheie în acest proces [16-18]. Atât experimentele in vivo, cât și cele in vitro au arătat că leptina poate regla TRH și TSH prin traductor de semnal JAK-2 și activator al factorului de transcripție STAT-3 [31, 32]. Deci, se pare că leptina este legată de axa tiroidiană hipotalamo-hipofizară prin acest mecanism.

Prezentul studiu a arătat că FT4 a fost corelat negativ cu IMC în populația studiată. Regresia logistică multiplă a indicat faptul că grupurile supraponderale și obeze au fost asociate cu hipotiroxinemia, respectiv. Acest lucru a fost congruent cu studiile efectuate de Pop și colab. și Gowachirapant și colab., care au găsit, de asemenea, o corelație negativă între FT4 și IMC în timpul sarcinii [25, 26]. În plus, studiile făcute de Haddow și colab. și Bestwick și colab. de asemenea, a arătat FT4 ca fiind corelat negativ cu greutatea corporală în timpul sarcinii [27, 28]. Într-o populație non-gravidă, Knudsen și Marwaha au demonstrat că FT4 a fost asociat negativ cu IMC [33, 34]. Marzullo și colab. a raportat, de asemenea, că FT4 și FT3 au fost relativ mai mici la subiecții obezi [35].

Relevanța clinică a studiului nostru a arătat că femeile asiatice care au fost în termen de 8 săptămâni de la sarcină, IMC> 24 kg/m2 ar putea prezenta o valoare limită pentru screening. Această valoare limită pe care am găsit-o a fost similară cu standardul de supraponderalitate dat de OMS [23]. Mai mult, pentru a evalua corect funcția tiroidiană în timpul sarcinii, persoanele supraponderale și obeze ar trebui excluse din populația de referință selectată, creând în același timp intervale de referință specifice sarcinii.

Există două limitări în studiul nostru. În primul rând, acest studiu este un studiu transversal și nu a fost stabilită o relație de cauzalitate între IMC și funcția tiroidiană. Sunt necesare studii epidemiologice la scară largă și prospective pentru confirmarea ulterioară. În al doilea rând, nivelul de leptină nu a fost determinat în studiul actual; prin urmare, mecanismele de asociere între nivelurile IMC și TSH și IMC și autoimunitatea tiroidiană au fost obținute din literaturi.

Pe scurt, acest studiu, care este primul de acest gen care s-a concentrat asupra femeilor care au fost în a 4-a - 8-a săptămână gestațională, a arătat că IMC ridicat este puternic corelat cu hipotiroidismul, hipotiroxinemia și pozitivitatea TPOAb, dar nu și pozitivitatea TgAb, în ​​timpul sarcina timpurie într-o regiune cu iod suficient. Se propune pentru prima dată ca IMC> 24 kg/m2 să poată acționa ca un indicator pentru depistarea funcției tiroidiene a gravidelor asiatice în stadiul incipient al sarcinii.

Dezvăluire

Autorii confirmă prin prezenta că nici lucrarea și nici o parte a acesteia, cu excepția rezumatelor de mai puțin de 400 de cuvinte, nu au fost publicate sau sunt luate în considerare pentru publicare în altă parte. Prin semnarea acestei scrisori, fiecare dintre ei recunoaște că a participat suficient la lucrare pentru a-și asuma responsabilitatea publică pentru conținutul acesteia.

Conflict de interese

Autorii nu au un potențial conflict de interese de declarat.

Mulțumiri

Autorii recunosc cu recunoștință contribuția neprețuită a medicilor de la clinicile de ginecologie și obstetrică din cele 13 spitale și 6 clinici prenatale din provincia Liaoning și sunt îndatorate rezidenților care au participat la acest studiu. Această lucrare a fost susținută de 973 Science and Technology Research Foundation, Ministerul Științei și Tehnologiei din China (Grant 2011CB512112); Fundația Națională pentru Științe Naturale din China (Grant 81170730); Fundația pentru Cercetare în Sănătate și Medicină, Ministerul Sănătății din China (Grant 201002002); Fundația de cercetare, Departamentul de știință și tehnologie, guvernul provinciei Liaoning, China (nr. Subvențiilor 2012225020 și 2011225023); Fundația Guanghua pentru Știință și Tehnologie din China (Grant 2007-02); Fundația de cercetare a Laboratorului cheie de boli endocrine, Departamentul de Știință și Tehnologie, Guvernul Shenyang, provincia Liaoning, China (Grant F11-244-1-00); Shenyang Science and Technology Project (Grant F12-193-9-28); Fundația de cercetare a echipei inovatoare din Institutul Educațional Avansat din provincia Liaoning (Grant LT 2012015); și Programul de sprijin pentru știință și tehnologie Doisprezece-Cinci (Grant nr. 2014BAI06B02), precum și Platforma importantă de știință și tehnologie pentru universitățile din provincia Liaoning (16010).

Referințe