De la Institutul Inimii (I.G.), Spitalul Universitar Hadassah, Ierusalim, Israel; Departamentul de Medicină (R.G.), Massachusetts General Hospital, Boston; și Divizia de Cercetare Vasculară (A.H.L.), Departamentul de Patologie, Brigham and Women’s Hospital și Harvard Medical School, Boston.

aterosclerozei

De la Institutul Inimii (I.G.), Spitalul Universitar Hadassah, Ierusalim, Israel; Departamentul de Medicină (R.G.), Massachusetts General Hospital, Boston; și Divizia de Cercetare Vasculară (A.H.L.), Departamentul de Patologie, Brigham and Women’s Hospital și Harvard Medical School, Boston.

De la Institutul Inimii (I.G.), Spitalul Universitar Hadassah, Ierusalim, Israel; Departamentul de Medicină (R.G.), Massachusetts General Hospital, Boston; și Divizia de Cercetare Vasculară (A.H.L.), Departamentul de Patologie, Brigham and Women’s Hospital și Harvard Medical School, Boston.

Vizualizați cea mai recentă versiune a acestui articol. Versiunile anterioare:

Ateroscleroza este o boală inflamatorie complexă a peretelui arterial, în care limfocitele T joacă un rol semnificativ. 1 De la recunoașterea faptului că limfocitele T sunt prezente în placa aterosclerotică umană în urmă cu aproape două decenii, 2 cercetări s-au concentrat pe importanța funcțională a acestor celule în procesul aterosclerotic. Majoritatea limfocitelor T din leziunile aterosclerotice sunt celule CD4 + T-helper cu un fenotip caracteristic subsetului pro-inflamator T-helper 1 (Th1). Aceste celule recunosc în mod specific antigenele care sunt produse în abundență relativă la indivizii hipercolesterolemici sau în plăci, inclusiv LDL modificat oxidativ (Ox-LDL) și HSP60/65. Celulele T sunt activate atunci când macrofagele sau celulele dendritice prezintă aceste antigene celulelor T în plăci sau țesuturi limfoide. Celulele Th1 produc citokine inflamatorii IFN-γ, factor de necroză tumorală (TNF) -α și ligand CD40 de membrană, care amplifică răspunsul imun prin activarea macrofagelor, a celulelor musculare netede vasculare și a celulelor endoteliale. 1

Multe mecanisme au evoluat pentru a menține autotoleranța imunologică și pentru a limita răspunsurile la antigeni străini. Unul dintre aceste mecanisme implică celulele T reglatoare (Treg) care suprimă activ răspunsurile celulelor T efectoare. Cele mai bine caracterizate Treg sunt CD4 + CD25 + Treg naturale care se maturizează în timus și cuprind 5% până la 10% din celulele T CD4 + periferice. 3 Alți markeri de suprafață exprimați de Treg includ CTLA-4 și GITR. FoxP3, un factor de transcripție a familiei furculiței, este un factor de specificație a descendenței pentru Treg și joacă un rol crucial în funcția lor de supresie. 4 Tregul natural este generat în timpul dezvoltării timice, dar Tregul este indus și în țesuturile periferice în timpul răspunsurilor imune. Receptorii antigenului Treg express sunt tipici pentru celulele T efectoare și sunt activați probabil de antigenele peptidice prezentate de APC. De asemenea, necesită interleukină (IL) -2 pentru dezvoltare și supraviețuire. Odată activat, Treg poate suprima alte celule T cu fenotip efector variabil și specificități ale antigenului, prin mecanisme dependente de contact sau prin secreția de citokine antiinflamatorii IL-10 și factor de creștere transformator (TGF) -β.

O întrebare centrală nerezolvată despre biologia Treg este dacă aceste celule se comportă într-un mod specific antigenului sau independent de antigen. Se pare că există 2 populații de Treg potențial - cele care provin dintr-o linie angajată de celule care exprimă FoxP3 în timusul 11 ​​și cele care se convertesc din celule CD4 + mature în periferie (vezi Figura). 12 Nu este încă clar dacă aceste celule convertite periferic dobândesc caracteristicile complete de marcare și reglare ale Tregului natural, dar s-a dovedit a fi induse ulterior unei varietăți de manipulări precum expunerea la TGF-β și IL-2 în timpul activării, sau prin expunerea la antigenul peptidic. Ar fi de mare interes terapeutic dacă populațiile Treg specifice antigenului ar putea fi induse pentru a suprima în mod specific răspunsurile proaterogene ale celulelor T și, astfel, a suprima ateroscleroza.

Figura. Treg și ateroscleroză. Tregul natural se dezvoltă în timus și poate fi indus în țesuturile periferice (Treg adaptativ/indus). Celulele T naive specifice antigenelor plăcii (inclusiv HSP60) sunt activate de celulele care prezintă antigen (APC) și se diferențiază în celule Th1, care migrează în leziunile aterosclerotice, sunt reactivate de APC leziunile, secretă INF-γ și promovează boala. Treg poate suprima răspunsurile proaterogene blocând activarea celulelor T naive sau activarea Th1 lezională. Suprimarea Treg implică TGF-β, IL-10 și contactul cu APC. Studii în acest număr de Arterioscleroza, tromboza și biologia vasculară arată că Treg ateroprotector poate fi indus prin administrarea orală de HSP60 și poate fi inhibat de leptină.

Deși datele analizate aici ar sugera că funcția Treg are un rol central în reglarea răspunsurilor cu celule T proaterogene, există numeroase probleme care trebuie clarificate. Mecanismele implicate în suprimarea Treg a răspunsurilor imune proaterogene sunt încă nerezolvate. Sunt dependente de contact sau sunt dependente de citokine, deoarece unele studii ar sugera 7,8,16 sau ambele? Reglarea apare în țesutul limfoid, în leziunea aterosclerotică sau în ambele? În cele din urmă, oportunitatea de a trata ateroscleroza prin manipularea răspunsurilor Treg va necesita o mai bună caracterizare a antigenelor pe care celulele T proaterogene le recunosc și a antigenelor care determină dezvoltarea sau inducerea periferică a Treg care își găsesc drumul în leziunile aterosclerotice sau în țesuturile limfoide drenante relevante.