Conectați-vă folosind numele de utilizator și parola

Meniu principal

Conectați-vă folosind numele de utilizator și parola

Esti aici

  • Acasă
  • Arhiva
  • Volumul 79, Ediția 931
  • Mecanisme și gestionarea rezistenței diuretice în insuficiența cardiacă congestivă

  • Articol
    Text
  • Articol
    info
  • Citare
    Instrumente
  • Acțiune
  • Răspunsuri
  • Articol
    valori
  • Alerte
  1. L K M De Bruyne
  1. Corespondență cu: Dr. Lode De Bruyne, Departamentul de Cardiologie, Spitalul Universitar Gent, De Pintelaan 185, 9000 Gent, Belgia; lode_de_bruynehotmail.com

Abstract

Medicamentele diuretice sunt utilizate aproape universal la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă, cel mai frecvent diureticele puternice. În ciuda efectului lor nedovedit asupra supraviețuirii, eficacitatea lor incontestabilă în ameliorarea simptomelor congestive le face prima terapie de linie pentru majoritatea pacienților. În tratamentul stadiilor mai avansate ale insuficienței cardiace, diureticele pot să nu controleze retenția de sare și apă, în ciuda utilizării dozelor adecvate. Rezistența diuretică poate fi cauzată de scăderea funcției renale și concentrațiile de vârf reduse și întârziate ale diureticelor buclă în lichidul tubular, dar poate fi observată și în absența acestor anomalii farmacocinetice. Când efectul unui diuretic cu acțiune scurtă s-a epuizat, retenția de sare postdiuretică va avea loc în restul zilei. Tratamentul cronic cu o diuretică de buclă are ca rezultat hipertrofia compensatorie a celulelor epiteliale în aval de membrul ascendent gros și, în consecință, efectul său diuretic va fi tocit. Strategiile de depășire a rezistenței diuretice includ restricția aportului de sodiu, modificări ale dozei, modificări ale calendarului și terapie diuretică combinată.

diuretice

  • rezistență diuretică
  • insuficienta cardiaca
  • diuretice
  • CHF, insuficiență cardiacă congestivă
  • AINS, antiinflamatoare nesteroidiene

Statistici de pe Altmetric.com

Multe dintre caracteristicile clinice ale insuficienței cardiace congestive (CHF) rezultă din retenția de sodiu și lichide. Deși nu s-a demonstrat că diureticele îmbunătățesc supraviețuirea la pacienții cu ICC, ele îmbunătățesc simptomele congestiei foarte eficient. De asemenea, trebuie avut în vedere faptul că diureticele au făcut parte din terapia standard a CHF în toate studiile recente de supraviețuire a β-blocantelor, inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei și blocanților receptorilor angiotensinei II. 1

Doar diureticele de ansă sunt eficiente ca agenți unici în insuficiența cardiacă moderată până la severă. 2 Îndepărtarea lichidului excesiv se realizează de obicei printr-o combinație de restricție a sării și diuretice buclă, dar în unele cazuri edemul persistă în ciuda terapiei diuretice adecvate. Aceasta a fost denumită rezistență diuretică. Prevalența rezistenței diuretice în populația cu insuficiență cardiacă este necunoscută. Într-o analiză retrospectivă recentă a 1153 de pacienți cu 402 pacienți cu CHF avansate au avut rezistență diuretică (definită în acest studiu ca o cerință de furosemid (frusemid)> 80 mg sau bumetanid> 2 mg pe zi). Rezistența diuretică a fost asociată în mod independent cu mortalitatea totală, moartea subită și moartea prin eșecul pompei. 3

CAUZE DE REȚINERE A SODIULUI ÎN CAZUL INIMILOR CONGESTIVE

Baroreceptorii de pe partea arterială a circulației simt un volum sanguin arterial eficient. Acești receptori sunt localizați în arcada aortică, sinusul carotidian, ventriculul stâng și arteriolele renale aferente. Subumplerea arterială poate fi cauzată de scăderea debitului cardiac sau de vasodilatație arterială și are ca rezultat activarea mai multor mecanisme neurohumere care au ca scop restabilirea volumului arterial efectiv prin reținerea sodiului și a apei. 4, 5 Activarea sistemului renină-angiotensină are loc în insuficiența cardiacă moderată până la severă și după inițierea terapiei diuretice. Angiotensina II provoacă vasoconstricție atât a arteriolelor renale aferente, cât și a celei eferente și stimulează eliberarea aldosteronului din glanda suprarenală. Activitatea simpatică crescută este responsabilă pentru stimularea reabsorbției de sodiu în tubul proximal, vasoconstricția renală și activarea sistemului renină-angiotensină. Nivelurile crescute de hormon antidiuretic duc la creșterea reabsorbției apei în conducta colectoare, predispunându-se astfel la hiponatremia.

Majoritatea pacienților cu ICC au un anumit grad de insuficiență renală, datorată bolii renale intrinseci, un anumit grad de azotaemie prerenală sau o combinație a ambelor. Diureticele de buclă inhibă reabsorbția de sodiu, clorură și potasiu în membrele groase ascendente ale buclei Henle (fig 1). Locul lor de acțiune este suprafața luminară a celulelor epiteliale și, prin urmare, trebuie să ajungă în urină pentru a fi eficienți. Diureticele de buclă sunt ferm legate de proteinele serice; ajung în lumenul tubular predominant prin secreție activă și nu prin filtrare glomerulară sau difuzie pasivă. În insuficiența renală, secreția de furosemid și a altor diuretice de buclă este redusă datorită acumulării de anioni organici endogeni care concurează cu diuretice de buclă pentru siturile receptorilor transportorului de anioni organici. 2 Sunt necesare doze mai mari pentru a depăși această inhibiție competitivă și pentru a obține concentrații urinare terapeutice la pacienții cu insuficiență cardiacă cu insuficiență renală. Biodisponibilitatea diureticelor de ansă este nealterată în CHF, dar concentrațiile urinare de vârf sunt reduse și tind să apară mai târziu, rezultând un efect diuretic mai puțin puternic. 2 Acesta este un al doilea mecanism farmacocinetic care interferează cu o diureză satisfăcătoare.

Diagrama schematică a nefronului care demonstrează locul de acțiune al diureticelor.

Când se administrează un diuretic cu acțiune scurtă, cum ar fi furosemidul, acesta va avea ca rezultat natriureza, atâta timp cât concentrația sa în lichidul tubular este suficient de mare pentru a bloca cotransportorul Na +/K +/2Cl. Când concentrațiile urinare scad sub pragul diuretic aproximativ șase ore mai târziu, retenția compensatorie de sodiu are loc în restul zilei. Aceasta se numește retenție de sare postdiuretică. Dacă aportul de sodiu este ridicat, retenția de sare postdiuretică poate elimina complet efectul diureticului și nu se realizează un echilibru negativ de sodiu. Dacă aportul de sodiu este scăzut, retenția compensatorie de sodiu în faza postdiuretică este incompletă și există o pierdere netă de sodiu. 7

Administrarea cronică a diureticelor de ansă are ca rezultat un efect natriuretic diminuat („fenomenul de frânare”). Determinanții majori ai acestui fenomen de frânare sunt adaptările funcționale și structurale care apar în segmentele de nefron din aval. Studiile efectuate la șobolani au arătat că administrarea cronică a unui diuretic de buclă induce hipertrofie și hiperplazie în celulele epiteliale ale tubului distal contorsionat, ducând la o reabsorbție crescută a sodiului în acest segment, reducând astfel efectul natriuretic și schimbând curba doză-răspuns în jos și spre dreapta (fig 2). 8, 9 Datele indirecte obținute dintr-un studiu la om sunt în concordanță cu datele obținute de la șobolani, indicând faptul că aceste adaptări apar și la oameni. 10

Relația dintre rata de excreție renală a furosemidului sau concentrația diuretică urinară (valoarea log) și excreția de sodiu la subiecții normali (curba stângă) și la pacienții cu CHF (curba dreaptă).

MANAGEMENTUL REZISTENȚEI DIURETICE

(A) Excludeți neconformitatea

Atunci când se întâlnește rezistență la diuretice, nerespectarea oricărei restricții de sare (aportul de sodiu 7 Aportul de sodiu poate fi evaluat din măsurarea excreției de sare de 24 de ore în starea de echilibru. La subiecții care primesc deja terapie diuretică se suspectează nerespectarea dietei atunci când excreția zilnică de sare este ridicat (> 100 mmol/zi) fără pierderea în greutate concomitentă. Respectarea terapiei diuretice poate fi evaluată prin măsurarea cantității de diuretic în urină; aceasta poate oferi informații utile clinicianului într-un număr foarte limitat de cazuri.

Utilizarea antiinflamatoarelor nesteroidiene (AINS) este o cauză majoră a rezistenței aparente la diuretice. Aceste medicamente interferează cu sinteza prostaglandinelor prin inhibarea ciclooxigenazei și, prin urmare, antagonizează răspunsul natriuretic la diureticele de ansă. Administrarea prostaglandinei E2 s-a dovedit a restabili răspunsul natriuretic la furosemid la șobolanii tratați cu indometacină. 11 Consumul de AINS este asociat cu un risc crescut de internare în spital din cauza insuficienței cardiace la pacienții cu insuficiență cardiacă preexistentă. 12

Caseta 1: Cauze farmacocinetice și farmacodinamice ale rezistenței la diuretice

Absorbția întârziată a diureticului.

Secreția redusă a diureticului în lumenul tubular (locul său de acțiune).

Retenție compensatorie de sodiu după perioada efectivă a diureticului.

Hipertrofie și hiperplazie a celulelor epiteliale ale tubului contort distal.

(B) Reglarea dozei

Creșterea dozei poate fi o strategie terapeutică eficientă, deoarece compensează modificările farmacocinetice și farmacodinamice ale diureticelor de ansă care apar la pacienții cu CHF. Furosemida este un acid organic care ajunge la fluidul tubular prin secreție prin intermediul transportorului de anioni organici al tubului proximal. Atât scăderea fluxului sanguin renal, cât și activitatea redusă a transportorului de anioni organici (datorită nivelurilor crescute de anioni organici endogeni) interferează cu secreția de furosemid la pacienții cu insuficiență renală. Acest lucru are ca rezultat concentrații mai mici în tubul renal. Deoarece mulți pacienți manifestă un anumit grad de insuficiență renală, va fi necesară creșterea dozei pentru a furniza cantități adecvate de diuretice la locul de acțiune urinar. Puțini investigatori au studiat utilizarea dozei mari de furosemid în tratamentul CHF refractare. 13, 14 Gerlag și van Meijel au demonstrat eficacitatea și siguranța dozei mari de furosemidă (250-4000 mg/zi, administrată pe cale orală sau intravenoasă) la 35 de pacienți cu CHF severă și funcție renală redusă semnificativ refractară la terapia diuretică convențională. Nu s-au observat efecte secundare semnificative și s-au obținut reducerea greutății și ameliorarea simptomelor la toți pacienții. 14

Deoarece majoritatea diureticelor de ansă au acțiune scurtă, retenția de sare postdiuretică este un mecanism important care contribuie la rezistența diuretică, în special atunci când aportul de sare nu este suficient restricționat. Administrarea mai frecventă a diureticului (de două până la trei ori pe zi) depășește efectul retenției de sare postdiuretic prin reducerea intervalului fără medicamente.

Concentrațiile urinare care induc diureza adecvată la persoanele sănătoase pot să nu reușească să obțină efectul dorit la pacienții cu CHF, pentru că curbele doză-răspuns sunt deplasate în jos și în dreapta în CHF. 15 Prin urmare, este adesea necesară creșterea dozei unui diuretic buclă, chiar și în absența anomaliilor farmacocinetice.

Unii medici consideră că bumetanida este mai eficientă decât furosemida la pacienții cu ICC datorită biodisponibilității sale orale mai bune. Atât la subiecții normali, cât și la pacienții cu CHF bumetanidă are o biodisponibilitate de 80%, comparativ cu 40% pentru furosemidă. 16 Deși bumetanida este de 40 de ori mai puternică decât furosemida în funcție de greutate, ambele medicamente sunt la fel de eficiente atunci când se administrează doze echipotente. 17, 18

(C) Injecție intravenoasă în bolus sau perfuzie continuă a unui diuretic buclă

Absorbția afectată a diureticelor de ansă la subiecții cu CHF determină scăderea și întârzierea concentrațiilor maxime în urină, deși biodisponibilitatea absolută nu se modifică semnificativ în comparație cu subiecții normali. 6, 19 O creștere moderată a dozei sau trecerea la administrarea intravenoasă poate elimina această problemă. 13

Capacitatea venoasă crește și presiunea arterei pulmonare scade la câteva minute de la perfuzia în bolus de furosemid la pacienții cu simptome congestive datorate infarctului miocardic acut sau bolii valvulare. 20 Această constatare poate explica de ce pacienții cu edem pulmonar experimentează ameliorarea rapidă a simptomelor după administrarea de furosemid intravenos, chiar înainte de apariția diurezei semnificative.

Ototoxicitatea poate apărea după injectarea intravenoasă rapidă a unei doze mari de diuretic buclă, de obicei la pacienții cărora li se administrează alte medicamente ototoxice, în special antibiotice aminoglicozidice. Pierderea auzului și tinitusul sunt de obicei tranzitorii. 21

Infuzia intravenoasă continuă a unui diuretic buclă poate fi eficientă atunci când alte strategii de depășire a rezistenței diuretice au eșuat. Va preveni complet retenția de sare postdiuretică și s-a demonstrat că este un tratament sigur și eficient la pacienții cu CHF refractară la 250 mg furosemid administrat pe cale orală sau intravenoasă. Mai multe studii controlate au comparat eficacitatea administrării bolusului intravenos intermitent a unui diuretic buclă cu perfuzie continuă la pacienții cu insuficiență cardiacă avansată. 22–25 Doza de perfuzii continue de furosemid a variat de la 3 mg/oră până la 200 mg/oră, majoritatea pacienților primind 10-20 mg/oră; bumetanida a fost administrată sub formă de bolus de 0,5 mg bumetanidă urmată de o perfuzie continuă de 0,5 mg bumetanidă/oră. Aceeași doză zilnică a cauzat excreția unui volum mai mare de urină și electroliți atunci când este administrată sub formă de perfuzie continuă. Concentrația maximă de furosemid plasmatic a fost semnificativ mai mică și acest lucru a dus la un risc redus de efecte secundare ototoxice.

(D) Terapie diuretică combinată

Chiar și pacienții cu insuficiență cardiacă refractară vor răspunde, de obicei, la doze mari de furosemid administrat oral sau ca perfuzie continuă. Cu toate acestea, la unii dintre acești pacienți, utilizarea dozei mari de furosemid nu depășește rezistența diuretică.

Sunt posibile mai multe combinații cu diuretice de ansă. Diureticele proximale trebuie evitate la pacienții cu insuficiență cardiacă deoarece cauzează acidoză metabolică. A fost publicat un singur studiu care a raportat un răspuns de succes la introducerea spironolactonei diuretice care economisesc potasiu la 13 din 16 pacienți cu insuficiență cardiacă refractari la doze mari de diuretic buclă. 26 Un pacient a dezvoltat hiperkaliemie reversibilă (6,6 mmol/l) și azotaemie din cauza deshidratării. Trebuie remarcat faptul că doza utilizată (100 mg o dată pe zi) a fost mult mai mare decât doza medie (25 mg o dată pe zi) de spironolactonă în studiul RALES care a produs un beneficiu de supraviețuire. 27 Când se administrează această doză mare, nivelurile serice de potasiu și starea de hidratare trebuie monitorizate în timpul terapiei și trebuie prescrisă o doză de întreținere de 25 mg după îndepărtarea lichidului excesiv. Cu toate acestea, dovezile în favoarea spironolactonei sunt destul de limitate și utilizarea acesteia în tratamentul rezistenței diuretice în CHF nu este recomandată de autor.

Trei studii au evaluat eficacitatea terapiei combinate cu diuretice tiazidice și diuretice de ansă în CHF. 28–30 Diuretice tiazidice s-au dovedit a fi extrem de eficiente în stabilirea diurezei la pacienții rezistenți la doze mari de diuretice de ansă. Majoritatea pacienților au prezentat o pierdere semnificativă în greutate și o îmbunătățire a clasei funcționale atunci când un tratament cu diuretic tiazidic a fost adăugat. Efectele secundare au inclus hipokaliemia, hiponatraemia, deshidratarea și insuficiența renală. Toți pacienții au avut o speranță de viață foarte scurtă; eșecul de a răspunde la terapia cu tiazide a fost asociat cu un prognostic și mai nefast. 28, 29

În mod tradițional, metolazona a fost utilizată în combinație cu diuretice de ansă, deși nu există un avantaj teoretic al unei tiazide față de alta. Adăugarea a 25-100 mg de hidroclorotiazidă, un alt diuretic tiazidic, s-a dovedit a fi foarte eficientă la pacienții cu CHF severă și cu funcție renală afectată, care prezintă rezistență diuretică la o doză zilnică de furosemid de cel puțin 250 mg. 30 Un singur studiu a comparat metolazona și un alt diuretic tiazidic în tratamentul ICC rezistent sever. Bendrofluazida 10 mg și metolazona 10 mg au fost la fel de eficiente în stabilirea unei diureze atunci când sunt combinate cu diuretice de ansă. Pe baza datelor disponibile, nu există niciun motiv să presupunem că metolazona este superioară altor diuretice tiazidice.

Diureticele tiazidice blochează reabsorbția a doar 5% -10% din sodiu filtrat, în timp ce diureticele buclă sunt capabile să blocheze reabsorbția a aproximativ 25% din sodiu filtrat. În consecință, diureticele tiazidice au un efect natriuretic slab și sunt ineficiente ca monoterapie la pacienții cu insuficiență cardiacă avansată. Cu toate acestea, atunci când sarcina de sodiu din tubul distal crește cronic, acest segment al nefronului își poate crește capacitatea de transport a sării. Acest lucru a fost demonstrat de Stanton și Kaissling în studiile pe animale. 8, 9 O creștere cronică a livrării de sodiu către (și absorbția de sodiu de către) tubul distal stimulează capacitatea de transport a acestui segment prin inducerea modificărilor ultrastructurii celulare. Acest mecanism a fost demonstrat numai indirect la om, 10 dar eficiența adăugării unui diuretic tiazidic la terapia cu diuretice în buclă cu doze mari la pacienții cu insuficiență renală sau insuficiență cardiacă sugerează că la om apar adaptări similare. 31 Combinarea diureticelor de ansă și tiazidice la pacienții cu ICC și rezistență la diuretice este o opțiune de tratament foarte elegantă și logică, deoarece ia în considerare acest mecanism fiziopatologic.

CONCLUZIE

Marea majoritate a pacienților care prezintă simptome acute de supraîncărcare cu lichide răspund la medicamente diuretice, cel puțin inițial. Cu toate acestea, după expunerea cronică la diuretice de ansă, unii pacienți vor necesita doze crescute și, în cele din urmă, vor dezvolta rezistență la diuretice. După excluderea problemelor de complianță, trebuie încercate doze mai mari și o administrare mai frecventă. Trecerea la calea intravenoasă ocolește tractul gastro-intestinal și poate depăși problemele asociate cu absorbția întârziată. S-a demonstrat că perfuzia intravenoasă continuă este mai eficientă decât administrarea intermitentă a bolusului. Adăugarea unui diuretic tiazidic la tratamentul cu diuretice de ansă va stabili de obicei o diureză chiar și la pacienții care nu răspund la alte scheme diuretice. Mecanismul din spatele acestui efect sinergic este hipertrofia celulelor din tubul colector distal (cu rezultatul creșterii capacității de transport a sării) care apare după terapia diuretică în buclă cu doză mare de cronicizare. Când rezistența la diuretice a fost tratată cu succes, tratamentul cu insuficiență cardiacă ar trebui optimizat în conformitate cu cele mai recente linii directoare pentru a reduce mortalitatea.

Caseta 2: Abordare practică a rezistenței diuretice

Evaluați conformitatea cu restricția de sare și aportul de medicamente. Dacă este necesar, măsurați cantitatea de sare și diuretic din urină.

Ajustați doza de diuretic la pacienții cu insuficiență renală.

Treceți la administrarea intravenoasă pentru a depăși problemele asociate cu absorbția afectată.

Deoarece evită retenția postdiuretică a sării, o perfuzie intravenoasă continuă a unui diuretic buclă poate avea succes în cazul în care alte tratamente au eșuat.

Combinați diuretice de ansă cu alte diuretice, de preferință un diuretic tiazidic.

REFERINȚE

Solicitați permisiuni