Prezenta cerere revendică prioritate față de S.U.A. Cerere provizorie Ser. Nu. 62/600.691, depusă în februarie. 28, 2017, care se încorporează prin prezenta în întregime prin referință.

metoda

Această invenție se referă la compoziții și metode pentru tratarea mai multor tipuri de tulburări de alimentație, inclusiv cașexie la oameni și animale (mamifere), folosind o combinație a unui compus de canabis, cum ar fi un canabinoid extras din planta de canabis, mirtazapină și o vitamină solubilă în grăsimi pentru a inhiba degradarea mirtazapinei și a compusului de canabis pentru a crește cantitatea de mirtazapină și compus de canabis biodisponibil.

Aproximativ 1,3 milioane de persoane din Statele Unite sunt afectate în fiecare an de cașexie, care este o slăbiciune și pierde corpul din cauza bolilor severe, cum ar fi cancerul, scleroza multiplă, boala Parkinson, HIV/SIDA și alte boli progresive. Cașexia este secundară unei boli de bază, cum ar fi cancerul sau SIDA și este un factor de risc pozitiv pentru deces. Este adesea văzut în stadiul final al cancerului. (Payne, și colab. 2012; Rapini și colab. 2007).

Cașexia indusă de cancer este responsabilă pentru aproximativ 20% din toate decesele provocate de cancer. Slăbește fizic pacienții în măsura în care răspunsul la tratamentele standard este slab. (Lainscak, și colab. 2007; Bossola, și colab. 2007).

Studiile au arătat că terapiile non-medicamentoase precum consilierea nutrițională, intervențiile psihoterapeutice și antrenamentul fizic pot fi un tratament eficient pentru cașexie. Tratamentele care implică o combinație de nutriție, medicamente și tratamente non-medicamentoase au fost mai eficiente decât monoterapia. Aceste studii sugerează că canabinoizii nu trebuie utilizați pentru tratarea cașexiei din cauza lipsei unor dovezi concludente de eficacitate sau siguranță. (Colaborare în cercetarea europeană a îngrijirilor paliative. Noi orientări europene:

Mirtazapina este uneori prescrisă ca stimulent al poftei de mâncare pentru pisicile sau câinii care suferă de anorexie și s-a demonstrat că crește creșterea în greutate, deși are efecte secundare precum niveluri ridicate de serotonină, ritm cardiac crescut, tremurături, hiperactivitate, febră și tensiune arterială crescută. . Studiile au arătat că, în comparație cu placebo, pisicile au ingerat în mod semnificativ mai multe alimente și au avut un apetit mai mare atunci când a fost administrată mirtazapină. (Quimby, J. M et. Al. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics 2011; Quimby, J. M. The Veterinary Journal 2013).

Mirtazapina este un antidepresiv tetraciclic utilizat pentru tratamentul depresiei moderate până la severe. Este de obicei clasificat ca un antidepresiv serotoninergic noradrenergic și specific (NaSSA). În timp ce utilizarea sa principală este tratamentul tulburărilor depresive majore și a altor tulburări ale dispoziției, a fost găsit util în ameliorarea altor afecțiuni, inclusiv insomnie, greață, mâncărime, tulburări de stres post-traumatic și apetit scăzut. (Davis, M P et al 2002; Chiu, H W 2011)

Efectul stimulant al poftei de mâncare a mirtazapinei a fost raportat la oamenii cu cancer avansat, cașexie, fibroză chistică și alte boli. (Davis M. P. et al. Expert Review of Anticancer Therapy 2002; Riechelmann, R. P., et. Al. American Journal of Hospice and Palliative Medicine (2009); Chinuck, R. S. et. Al. Journal of Human Nutrition and Dietetics, 2007)

Efectul stimulant al apetitului canabisului a fost raportat în cazuri anecdotice. (Garter, 1999; Felder, și colab. 1998; Mikuriya, și colab. 1969;).

Cu toate acestea, în 2006, un studiu clinic multicentric, de fază III, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, pe pacienți cu sindrom de anorexie-cașexie legat de cancer, a raportat că nu există nicio diferență între un placebo, extracte de canabis sau Delta-9. -tetrahidrocanabinol (THC), la doza administrată, în calitatea vieții pacientului sau în apetit. (Strasser F. și colab. Journal of Clinical Oncology, 2006).

Invenția oferă o metodă pentru tratarea tulburărilor alimentare la oameni și animale veterinare care include administrarea unui subiect care are nevoie de aceasta o compoziție care include (i) o cantitate eficientă de mirtazapină, (ii) un compus de canabis într-o cantitate de dozare suficientă pentru a inhiba degradarea mirtazapină; și (iii) o vitamină liposolubilă într-o cantitate eficientă pentru a inhiba degradarea mirtazapinei și a compusului de canabis, crescând astfel cantitatea de mirtazapină biodisponibilă și compusul de canabis la respectivul subiect.

Compozițiile invenției pentru tratarea tulburărilor de alimentație la oameni și animale veterinare includ: (i) o cantitate eficientă de mirtazapină, (ii) un compus de canabis într-o cantitate de dozare suficientă pentru a inhiba degradarea mirtazapinei; și (iii) o vitamină liposolubilă într-o cantitate eficientă pentru a inhiba degradarea mirtazapinei și a compusului de canabis, crescând astfel cantitatea de mirtazapină biodisponibilă și compusul de canabis la respectivul subiect.

O vitamină solubilă în apă, cum ar fi acidul folic, poate fi administrată separat pentru a reduce efectele secundare sau poate fi inclusă în compoziție.

Compușii canabisului pot fi sintetici (sintetizați chimic) sau extrși din plante de canabis precum sativa, indica, cânepă sau tulpini hibride de sativa și indica. O sursă preferată de canabidiol (CBD) este așa-numitul CBD organic, care este extras din canabis și conține cantități minore de alți cannabinoizi, cum ar fi THC.

Invenția furnizează, de asemenea, o metodă pentru tratarea tulburărilor de alimentație, inclusiv anorexie și cașexie, la mamifere prin administrarea unui subiect care are nevoie de aceasta o compoziție care include: (i) o cantitate eficientă de mirtazapină; (ii) un compus de canabis precum CBD într-o cantitate de dozare suficientă pentru a inhiba degradarea mirtazapinei; și (iii) o vitamină liposolubilă, cum ar fi vitamina E, într-o cantitate eficientă pentru a inhiba degradarea mirtazapinei și a compusului de canabis, crescând astfel cantitatea de mirtazapină biodisponibilă și CBD pentru un pacient.

Doza maximă preferată de mirtazapină este de aproximativ 1 mg/zi pentru fiecare kg de greutate corporală a pacientului, doza minimă de CBD este de aproximativ 10 mg/zi pentru fiecare kg de greutate corporală a pacientului până la maximum 300 mg/zi și doza pentru vitamina E este de 400 de unități internaționale (UI) până la 1000 UI pe doză, în funcție de IMC. Invenția permite utilizarea unor cantități mici de mirtazapină cu cantități mai mari de compus de canabis, reducând astfel efectele secundare ale mirtazapinei, de exemplu, în raport de la aproximativ 1:10 până la aproximativ 1:50.

Mirtazapina este: 1,2,3,4,10,14b-hexahidro-2-metilpirazino [2,1-α] pirido [2,3-c] benzazepină. Este vândut sub numeroase mărci, inclusiv Remeron, Avanza, Mirtazon și Zispin, printre altele. Analogul mirtazapină mianserin, vândut sub numele de marcă Tolvon și Lerivon, are proprietăți farmacologice similare și poate fi utilizat în locul mirtazapinei. Mirtazapina este preferată.

Mirtazapina este un tetraciclic care, în studiile la animale, s-a dovedit a avea efecte serotoninergice noradrenergice. Este menționat ca având două moduri de acțiune. Deși nu s-au demonstrat efecte serotoninergice demonstrabile la oameni cu dovezi insuficiente pentru a-l desemna ca medicament cu dublă acțiune. (Gillman PK, 2006). Acționează prin antagonizarea α2-autorecpetorilor adrenergici și a α2-heteroreceptorilor, precum și prin blocarea receptorilor 5-HT2 și 5-HT3. Prin urmare, îmbunătățește eliberarea norepinefrinei și a transmisiei serotoninergice mediate de 5-HT1A; blocarea acestor receptori poate explica creșterea poftei de mâncare. De asemenea, prezintă antagonism semnificativ la receptorii H1. Pentru cazul nostru: „Mirtazapina este metabolizată extensiv în ficat. Citocromul (CYP) P450 și izoenzimele CYP1A2, CYP2D6 și CYP3A4 sunt responsabile în principal de metabolismul acestuia ”. (Anttila, S. A. K. și E. V. J. Leinonen CNS Drug Reviews 2001).

Se crede că combinația de mirtazapină și canabis funcționează pe două căi diferite în controlul cașexiei și al tulburărilor alimentare prin creșterea dorinței alimentelor și creșterea poftei de mâncare. Se crede că utilizarea CBD în combinație cu o vitamină solubilă în grăsimi, cum ar fi vitamina E, se crede că depășește efectul metabolic al CYP450 și crește biodisponibilitatea pentru mirtazapină și CBD, necesitând astfel doze mai mici. Biodisponibilitatea poate fi îmbunătățită în continuare prin utilizarea formulărilor de eliberare în timp pentru oricare dintre componente, în special mirtazapină.

Combinația unei doze mai mici de mirtazapină, compuși de canabis și vitamina E duce în mod neașteptat la: i) o reducere a efectelor secundare, cum ar fi gura uscată, somnolența și constipația, altfel prezentă când mirtazapina este utilizată singură; și ii) apetitul crescut pentru utilizarea THC, canabidiol (CBD), extract de canabis (CE), alți canabinoizi sau forme sintetice ale acestor compuși.

Compușii de canabis acceptabili farmaceutic pot include extract de canabis, care include fitocannabinoizi precum tetrahidrocannabinol „THC” (9-Tetrahidrocanabinol (delta-9 THC), 8-tetrahidrocanabinol (Delta-8 THC) și acid 9-THC), canabidiol (CBD) altele fitocannabinoizi precum canabinol (CBN), canabichromene (CBC), canabigerol (CBG) printre altele, terpenoide și flavonoide. Extractul standardizat de canabis (SCE) constă în mare parte din THC, CBD și CBN. CBD organic este format din solvent extras CBD din canabis cu cantități mai mici sau urme de alți cannabinoizi, terpenoizi și flavonoizi. CBD sintetic sau pur nu conține THC, iar alți compuși sunt un compus de canabis preferat.

THC și CBD pot fi extrase dintr-o tulpină dominantă de canabis, folosind, de exemplu, presiune înaltă și dioxid de carbon sau etanol ca solvent într-un sistem de CO2 subcritic/supercritic de 1500-20 L realizat de Apeks Super Critical Systems, 14381 Blamer Rd., Johnstown, Ohio, 43031.

O altă sursă de CBD în esență lipsită de THC este amestecul de CBD obținut din cânepă sau prin extragerea uleiului de cânepă. Vezi Leizer și colab., J. Nutraceuticals, Functional and Medical Foods, Vol. 2 (4) 2000, The Haworth Press, Inc. Elixinol (D&G Health LLC) este un produs predominant CBD extras din ulei de cânepă care conține urme de THC.

Compusul de blocare preferat este o vitamină naturală sau sintetică solubilă în grăsimi stocată în mod normal în țesutul gras, cum ar fi vitaminele A, D, E și K și amestecurile acestora.

Vitamina A este un grup solubil în grăsimi al compușilor nesaturați care include retinol, retină, acid retinoid, beta-caroten și alți carotenoizi ai provitaminei A.

Vitamina D este un secosteroid solubil în grăsimi precum colecalciferolul și ergocalciferolul.

Vitamina E este de obicei gamma-tocoferol din ulei de porumb sau soia sau alfa-tocoferol din ulei de germeni de grâu sau uleiuri de floarea-soarelui și șofrănă. Vitamina E este preferată deoarece este mai puțin probabil să provoace hipervitaminoză E.

Vitamina K este sintetizată de plante și este o familie de derivați de 2-metil-1,4-naftoquinonă (3-).

Vitaminele naturale sau sintetice solubile în apă pot fi utilizate pentru a reduce efectele secundare și a stimula sistemul imunitar și includ acid folic, folat, vitamina B9 și vitamina B12.

Vitamina solubilă în apă preferată este acidul folic, care este forma sintetică a vitaminei B, cunoscută și sub numele de acid pteroilglutamic.

Doza maximă preferată de mirtazapină este de aproximativ 1 mg/zi pentru fiecare kg de greutate corporală a pacientului. Datorită efectului de blocare P450 furnizat de ceilalți compuși, biodisponibilitatea mirtazapinei și CBD este crescută, ceea ce permite utilizarea unor cantități mai mici de mirtazapină cu o scădere concomitentă a efectelor secundare nedorite observate în mod normal cu mirtazapina. Astfel, se preferă utilizarea dozelor de mirtazapină cu aproximativ 10 până la 90% mai puțin decât doza normală atunci când medicamentul este administrat singur.

Dozajul de CBD care trebuie utilizat cu mirtazapină este de la 10 mg/zi/per kg de greutate corporală a pacientului până la maximum 300 mg/zi

Doza de vitamină liposolubilă, în special vitamina E, este de aproximativ 400 de unități internaționale (UI) până la 1000 UI pe zi, în funcție de IMC.

O vitamină solubilă în apă, în special acid folic, poate fi administrată separat de la aproximativ 1 la aproximativ 20 mg/zi sau compusă cu celelalte componente într-o cantitate de dozare de aproximativ 0,5 până la aproximativ 1,0 mg/kg din greutatea pacientului.

Animalele, în special câinii și pisicile, pot fi tratate conform invenției. Cantitățile de dozare și nivelurile serice ale medicamentului sunt aceleași cu cele descrise mai sus pentru pacienții umani.

Cei cu calificare în domeniu vor recunoaște sau vor putea stabili mulți echivalenți la concretizările specifice ale invenției descrise aici.

În timp ce această invenție a fost descrisă ca având secvențe preferate, intervale, rapoarte, pași, ordinea pașilor, materiale, structuri, simboluri, indica, sativa, cânepă, grafică, schemă de culori, forme, configurații, caracteristici, componente sau proiectele, se înțelege că este capabil de modificări, utilizări și/sau adaptări ulterioare ale invenției urmând în general principiul invenției și incluzând astfel de abateri de la prezenta dezvăluire precum cele care se încadrează în practica cunoscută sau obișnuită în domeniu. la care se referă invenția și, după cum se poate aplica caracteristicilor centrale prezentate mai sus, și se încadrează în domeniul de aplicare al invenției și al limitelor revendicărilor anexate la prezenta sau prezentate ulterior. Prin urmare, invenția nu este limitată la exemplul (ele) preferat (e) de realizare prezentat/descris aici.

Payne, C., P. J. Wiffen și S. Martin. „Intervenții pentru oboseală și pierderea în greutate la adulții cu boli progresive avansate”. Biblioteca Cochrane (2012).

Rapini, R. P., Bolognia, J. L., Jorizzo, J. L. Dermatologie: set de 2 volume. Sf. Louis: Mosby (2007): 1169.

Lainscak, M. Podbregar, M., Anker, S. D. „Cum influențează cașexia supraviețuirea în cancer, insuficiență cardiacă și alte boli cronice?” Opinia actuală în îngrijiri de susținere și paliative 1.4 (2007): 299-305.

Bossola, M. Pacelli, F., Doglietto, G. B. „Tratamente noi pentru cașexia cancerului”. Opinia experților care investighează drogurile 16,8 (2007): 1241-1253.

Suzuki, H, A. Asakawa, H. Amitani, N. Nakamura și A. Inui. „Cachexia cancerului-fiziopatologie și management” Jurnal de gastroenterologie 48,5 (2013): 574-594.

Ronga, I., F. Gallucci, F. Riccardi, G. Uomo. „Sindromul anorexie-cașexie în cancerul pancreatic: progrese recente și o nouă abordare farmacologică” 59.1 Progrese în științe medicale (2014): 1-6.

Gorter, R. W. „Cachexia cancerului și canabinoizii” Cercetări în medicină complementară (1999): 021-022.

Felder, C. C. și M. Glass. „Receptorii canabinoizi și agoniștii lor endogeni” Revizuirea anuală a farmacologiei și toxicologiei 38,1 (1998): 179-200.

Mikuriya, T. H. „Marijuana în medicină: trecut, prezent și viitor.” Medicina din California 110.1 (1969): 34.

Aquino, G. și D. Geffen. "Marijuana medicală: un stimulent al apetitului legitim?" Octiți de nutriție 10.1 (2005): 1-5.

Kirkham, T. C. și C. M. Williams. „Cannabinoizi endogeni și pofta de mâncare” Recenzii de cercetare nutrițională 14 (2001): 65-86.

Anttila, S A; Leinonen, EV (2001). „O revizuire a profilului farmacologic și clinic al mirtazapinei”. CNS Drug Reviews 7 (3): 249-64.doi: 10.11 /j.1527-3458.2001.tb00198.x.PMID 11607047.

Chiu, H W; Li, T C (2011). „Creșterea rapidă în greutate în timpul tratamentului cu mirtazapină”. Jurnalul de Neuropsihiatrie și Neuroștiințe Clinice 23 (1):

Davis, M. P., E. Khawam, L. Pozuelo și R. Lagman. „Managementul simptomelor asociate cu cancerul avansat: olanzapină și mirtazapină” Revizuirea expertă a terapiei anticanceroase 2.4 (2002): 365-376

Chinuck, R. S., H. Fortnum și D. R. Baldwin. „Stimulanții apetitului în fibroza chistică: o revizuire sistematică” Journal of Human Nutrition and Dietetics: Jurnalul Oficial al British Dietetic Association 20.6 (2007): 526-37

Quimby, J. M., D. L. Gustafson, B. J. Samber și K. F. Lunn. „Studii privind farmacocinetica și farmacodinamica mirtazapinei la pisici tinere sănătoase” Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics 34.4 (2011): 388-396

Quimby, J. M. și K. F. Lunn. „Mirtazapina ca stimulent al apetitului și anti-emetic la pisicile cu boli renale cronice: un studiu clinic încrucișat mascat controlat cu placebo” The Veterinary Journal 197.3 (2013): 651-655

Cahill, C. Forumul veterinar „Mirtazapina ca antiemetic” (2006): 34-36

Haney, M., C. I. Hart, S. K. Vosburg, S. D. Corner, S. C. Reed, Z. D. Cooper și R. W. Foltin. „Efectele Baclofenului și Mirtazapinei asupra unui model de laborator de retragere și recădere a marijuanei” Psychopharmacology 211.2 (2010): 233-244

Strasser F, Luftner D, Possinger K și colab. Comparație a extractului de canabis administrat oral și delta-9-tetrahidrocanabinol în tratarea pacienților cu sindrom de anorexie-cașexie legat de cancer: un studiu clinic multicentric, de fază III, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, din studiul Cannabis-în-Cachexia -Grup. J Clin Oncol. 2006; 24 (21): 3394-3400.

Gillman P K. O revizuire sistematică a efectelor serotoninergice ale mirtazapinei la om: implicații pentru starea sa de dublă acțiune. Hum Psychopharmacol: martie 2006: 117-125

Toshio Chow, Toyoko Hiroi, et. al. Metabolismul izoform selectiv al Mianserinei de către citocromul P-450 2D: Societatea Americană de Farmacologie și Terapie Experimentală Volumul 27 Nr. 10: 1999