Olga Nikolaevna Rybalko

1 Departamentul de Pediatrie, Fizioterapie și Stațiuni de Sănătate, S.I. Academia de Medicină Georgievski, VI Vernadsky Crimean Federal University, Simferopol, Crimeea, Rusia

Nikolai Nikolaevich Kaladze

1 Departamentul de Pediatrie, Fizioterapie și Stațiuni de Sănătate, S.I. Academia de Medicină Georgievski, VI Vernadsky Crimean Federal University, Simferopol, Crimeea, Rusia

Irina Alexandrovna Sukhareva

2 Departamentul de Sănătate Publică, S.I. Academia de Medicină Georgievski, VI Vernadsky Crimean Federal University, Simferopol, Crimeea, Rusia

Ching Soong Khoo

3 Unitatea de neurologie, Departamentul de Medicină, Universitatea din Kebangsaan Malaysia Medical Center, Kuala Lumpur, Malaezia

Abstract

Acidul valproic sau valproatul este un teratogen puternic bine recunoscut. Expunerea prenatală la acest medicament poate provoca sindromul valproatului fetal (FVS), care este o constelație de trăsături dismorfice distincte și malformații congenitale. În ciuda numeroaselor rapoarte și registre despre acest sindrom, există o lipsă de informații din partea Rusiei, în special a Republicii Crimeea. În prezenta descriem două cazuri de FVS din registrul nostru.

Introducere

Acidul valproic (VPA) este prescris în mod obișnuit la pacienții cu epilepsie datorită spectrului larg de eficacitate antiepileptică. Se crede că efectele sale anticonvulsivante sunt legate de blocarea canalelor de sodiu cu tensiune și de concentrațiile crescute de acid gamma-aminobutiric în creier. 1 Având în vedere capacitatea sa de a traversa bariera hemato-placentară, utilizarea VPA în timpul sarcinii poate provoca sindromul valproatului fetal (VVS), care se caracterizează prin dismorfism facial distinct, anomalii congenitale și întârziere neurodezvoltare.

În Europa, FVS a raportat o scădere anuală semnificativă de 27,5%. 2 S-ar putea datora creșterii gradului de conștientizare a prescrierii VPA la femeile gravide sau gravide, sau a raportării insuficiente și a nerecunoașterii.

Datele din Rusia privind FVS sunt rare. Crimeea, ca parte a Rusiei, este un loc de diversitate etnică excepțională. Prin urmare, merită descrise caracteristicile clinice ale FVS din registrul din Crimeea.

Istoricul cazului

Cazul 1

Primul caz a fost un nou-născut de 10 zile născut de părinți neconsanguini. Mama ei a luat VPA pentru epilepsie de aproape 11 ani și a primit o doză zilnică de 1.200 mg pe tot parcursul sarcinii. A luat folat la 400 mg concomitent. Pruncul s-a născut la termen.

Avea trăsături faciale dismorfice, cu o frunte înaltă și largă; pliuri epicantice; sprâncene subțiri, arcuite și spațioase; un nas mic, răsturnat, cu o punte nazală largă; un philtrum lung și superficial; o buză inferioară groasă, urechi scăzute, gură mică și căderea părului din sprâncene; și hemangioame pe buza superioară și pleoapa superioară dreaptă (Fig. 1). Avea mâini și picioare largi; camptodactilie bilaterală și picioare clătite (Fig. 2). La examinare, pieptul ei avea forma unui butoi cu un gât scurt. Au fost auscultate sufluri cardiace sistolice ușoare.

sindrom

Trăsături dismorfice ale primului caz.

Gât scurt și perete toracic în formă de butoi în primul caz.

Imagistica prin rezonanță magnetică a creierului (RMN) a dezvăluit hipoplazie multilobară, chisturi porencefalice și agenezie a corpului calos. Ecocardiograma (ECHO) a detectat un defect septal ventricular. Ecografia abdominală a fost normală. Electroencefalograma a relevat descărcări epileptice din regiunea occipitală dreaptă.

Cazul 2

O sugară de 3 luni a fost adusă la spitalul terțiar cu miotonie, întârziere psihomotorie și malnutriție. S-a născut din părinți neconsanguini. Mama ei a luat VPA în ultimii 15 ani și a primit o doză zilnică de 800 mg pe tot parcursul sarcinii. Ea respecta folatul la 800 mg zilnic. Polihidramnios a fost detectat la 31 de săptămâni de gestație. Pruncul s-a născut la termen.

La examinare, greutatea și lungimea ei au fost de 5,1 kg și respectiv 53 cm (sub cel de-al cincilea centil pentru vârstă și sex), în conformitate cu eșecul de a prospera. Avea o frunte înaltă și largă; pliuri epicantice; sprâncene subțiri, arcuite și spațioase; un nas mic și răsturnat; un philtrum lung și superficial; și o buză inferioară groasă, urechi joase și gură mică (Fig. 3). S-au observat hipoplazie bilaterală de la degetul de la picior, deformări ale angulației degetelor de la picioare, mâini și picioare largi, degetele bilaterale clătite și pielea liberă. Avea pectus excavatum. Examenul cardiovascular a evidențiat sufluri cardiace sistolice puternice.

Trăsăturile dismorfice ale celui de-al doilea caz.

RMN-ul creierului și măduvei spinării a fost extrem de normal. ECHO a arătat o venă cavă superioară stângă persistentă (PLSVC) care drenează în sinusul coronarian cu hipertensiune pulmonară ușoară.

În ambele cazuri, screeningul pentru toxoplasmoză, rubeolă, citomegalovirus, virusul herpes simplex, virusul imunodeficienței umane, sifilis și infecțiile cu hepatită B și C au fost negative. Prelucrarea bolilor moștenite metabolice și mitocondriale a fost negativă.

Discuţie

Una dintre cele mai frecvente anomalii atribuite expunerii la VPA sunt defectele tubului neural (NTD), care au fost raportate până la 5%. 3 4 Cu toate acestea, niciuna dintre seriile noastre de cazuri nu a avut defecte ale coloanei vertebrale. Aceste constatări au fost de acord cu un studiu anterior, fără NTD în cazurile lor. 5 Malformațiile cardiace sunt raportate în mod frecvent în FVS, 6 care au fost observate și în ambele cazuri. Interesant este că unul dintre sugarii noștri avea PLSVC, a cărui asociere cu FVS nu a fost descrisă în nicio literatură. Anomaliile musculo-scheletice au fost recent evidențiate în raport cu expunerea la VPA. 7 Din seria noastră de cazuri, unul avea camptodactilie și picioare cu clape, iar altul avea deformări ale angulației degetelor și degete cu cleme.

Un raport recent a demonstrat că riscurile unor anomalii majore la naștere nu sunt influențate doar de un anumit tip de medicament antiepileptic, ci și de doza acestuia. 8 Au fost observate rate mai mari de malformație la acele mame care luau 1.500 mg sau mai mult pe zi. 8 O doză zilnică mai mică de 700 mg părea să prezinte un risc similar în comparație cu alte medicamente antiepileptice; cu toate acestea, autorii nu au putut trage o concluzie că aceasta ar putea fi o doză mai sigură. Valorile limită pentru a determina riscuri mai mari au fost raportate în mai multe studii variind de la 600 la 1.500 mg pe zi. Ultimul nostru caz a arătat că FVS ar putea apărea chiar și la o doză relativ mai mică (800 mg pe zi). Mutlu-Albayrak și colab. Au raportat cazuri FVS de până la 500 mg pe zi. 7

Sensibilitatea genetică la expunerea la VPA este legată de FVS, ceea ce ar putea explica de ce sunt afectate doar anumite grupuri de copii. Aceasta poate include polimorfismul genetic care influențează metabolismul medicamentului atât la mamă, cât și la făt. Această teorie a susceptibilității ereditare este întărită de un raport al FVS în trei seturi de frați. 5 VPA, ca inhibitor direct al histonei deacetilazei, sa dovedit a induce modificări epigenetice. 9 Utilizarea pe termen lung a VPA, pe lângă susceptibilitatea genetică a fătului, poate contribui la propagarea cascadei de teratogenitate a VPA. Acest fenomen a fost observat la toate mamele care iau VPA de mai bine de 10 ani. 7 Primul nostru caz a luat VPA timp de 11 ani, iar cel de-al doilea a durat aproape 15 ani.

Rolul suplimentării cu folat în prevenirea FVS rămâne discutabil. În ambele cazuri, FVS a apărut în ciuda respectării folatului. Registrul din Marea Britanie a arătat că ratele defectelor congenitale majore la mamele care iau antiepileptice pe folat au fost la fel de mari ca la cele pe medicamente antiepileptice fără folat. 10 Cu toate acestea, aceste constatări nu s-au opus recomandării comune privind utilizarea folatului la femeile gravide.

În concluzie, FVS poate apărea la diferite doze de VPA. Am găsit PLSVC într-unul din cazurile noastre, care nu a fost descris anterior în asociere cu FVS. Examinarea ecografică minuțioasă este crucială în timpul urmăririi prenatale pentru screening-ul anomaliilor congenitale la mamele însărcinate cu medicamente antiepileptice.

Mesaje cheie: Sindromul valproat fetal poate apărea la orice doză de expunere la valproat în timpul sarcinii. Examinarea ecografică minuțioasă este crucială în timpul urmăririi prenatale pentru screeningul anomaliilor congenitale la mamele care iau valproat.