Allison J. Cox

1 Universitatea din Iowa Carver College of Medicine, Departamentul de Pediatrie, Iowa City, IA, SUA

osteomielita

Yongdong Zhao

2 Reumatologie Pediatrică, Spitalul de Copii din Seattle, Departamentul de Pediatrie, Universitatea din Washington, Seattle, WA

Polly J. Ferguson

1 Universitatea din Iowa Carver College of Medicine, Departamentul de Pediatrie, Iowa City, IA, SUA

3 Program de inflamație la Universitatea din Iowa

Abstract

Scopul revizuirii

Ne concentrăm pe progresele recente în înțelegerea factorilor genetici, moleculari, imunologici și de mediu implicați în patogeneza bolilor osoase autoinflamatorii, inclusiv formele sindromice și nesindromice ale osteomielitei multifocale recurente cronice (CRMO).

Descoperiri recente

Dovezile care implică calea IL-1 în patogeneza formelor mendeliene ale CRMO sunt în creștere. LIPIN2 poate regla inflammasomul NLRP3 prin afectarea activării receptorului P2 × 7, iar colesterolul intracelular poate modula curenții P2 × 7R. Lucrul la un model de CRMO la șoarece demonstrează că manipularea dietetică poate modifica microbiomul și poate proteja acești șoareci de la dezvoltarea osteomielitei sterile in vivo.

rezumat

Deși baza genetică și imunologică a CRMO nesindromic rămâne doar parțial înțeleasă, calea IL-1 este esențială pentru patogenie în tulburările osoase autoinflamatorii sindromice. Lucrările recente implică lipidele și microbiomul în osteomielita sterilă.

Introducere

Inflamația osoasă sterilă este fenotipul central al tulburărilor osoase autoinflamatorii care includ osteomielita multifocală cronică recurentă (CRMO), sindromul Majeed și deficiența antagonistului receptorului interleukin-1 (DIRA). În plus, există atât modele murine cât și canine ale bolii. Aceste boli afectează în principal copiii, dar pot apărea și la adulți. CRMO este cea mai frecventă tulburare autoinflamatorie pediatrică, în timp ce la adulți se utilizează diagnosticul de sinovită, acnee, pustuloză, hiperostoză, osteită (SAPHO). Nu este clar dacă CRMO și sindromul SAPHO sunt aceeași tulburare cu ușoară variabilitate a fenotipului în funcție de vârstă (adică doar diferențe de nomenclatură în medicina adultă și pediatrică) sau două tulburări distincte. Nomenclatura complicată în continuare este că termenul CRMO și osteomielita cronică non-bacteriană (CNO) sunt ambii folosiți în literatură destul de interschimbabil. În acest manuscris, vom folosi termenul CRMO și ne vom concentra asupra progreselor recente în înțelegerea osteomielitei sterile.

CRMO - Prezentare clinică

Semnul distinctiv al CRMO și al tuturor afecțiunilor osoase autoinflamatorii este osteomielita sterilă care afectează unul sau mai multe oase. Poate avea o evoluție cronică neîncetată, dar mai des apare inflamația recidivantă și remitentă (1, 2). Există o asociere puternică a CRMO cu antecedente personale sau familiale de tulburări inflamatorii ale pielii, ale tractului intestinal și ale articulațiilor care sugerează patogeneza bolii comune. Psoriazisul vulgar, pustuloza palmar-plantară, boala Crohn și artrita inflamatorie sunt cele mai frecvente comorbidități, dar au fost raportate și alte asociații (2-8). Există rapoarte despre apariția familială a CRMO, dar acest lucru este neobișnuit (9, 10).

CRMO - Genetică și patogeneză

CRMO poate fi determinat genetic. Mutații în LPIN2, Pstpip2, IL1RN și FBLIM1 au fost găsite la modelele umane și murine ale CRMO (24-29). Cu toate acestea, mutațiile acestor gene explică o minoritate foarte mică de pacienți cu CRMO și, pentru majoritatea, factorii genetici predispozanți la boală rămân neclare. Din fericire, în ciuda faptului că a explicat doar o minoritate a cazurilor de CRMO, modelele cu o singură genă de CRMO au fost foarte utile pentru a ne înțelege mai bine patogeneza bolii. Restul acestui manuscris va rezuma progresele științifice recente în domeniu.

Sindromul Majeed și LPIN2

Sindromul Majeed (OMIM # 609628) este o afecțiune autoinflamatorie extrem de rară care se prezintă cu CRMO și anemie diseritropoietică cu sau fără dermatoză neutrofilă [sindromul dulce sau pustuloza] (24, 30-33). Este o boală autozomală recesivă datorată mutațiilor din LPIN2, care codifică LIPIN2, o fosfatază a acidului fosfatidic (PAP) importantă în metabolismul lipidelor (34). Treisprezece pacienți cu mutație pozitivă au fost confirmați în literatură (24, 30, 33, 35, 36). Cu fiecare caz raportat, a devenit din ce în ce mai evident că există variabilitate fenotipică. În timp ce toți au avut CRMO și anemie, triada clasică, inclusiv dermatoza neutrofilă, apare la niveluri + și permeabilitatea membranei în timpul activării P2 × 7R (41). Luate împreună, munca lui Lorden și colab demonstrează că Lipin2 reduce efluxul K + promovat de ATP care duce la producția de IL-1β în aval, precum și la formarea de pori P2 × 7R, în timpul activării clasice Nlrp3 inflammasome (41). Aceste constatări confirmă faptul că sindromul Majeed este o boală autoinflamatorie și este mai specific o inflammasomopatie NLRP3. Aceasta oferă suport suplimentar pentru utilizarea blocantelor IL-1β în tratamentul sindromului Majeed.

Osteomielita multifocală cronică murină (cmo) și microbiomul

Șoarecele cmo dezvoltă osteomielită sterilă datorită mutațiilor recesive în Pstpip2 care codifică proteina -2 care interacționează prolina-serină-treonină fosfatază (Pstpip2 sau PPIP2) (25, 26). Șoarecii cu deficit de Pstpip2 dezvoltă osteomielită sterilă cu penetrare de 100%, majoritatea fiind afectată de vârsta de 8 până la 12 săptămâni (25, 26). Boala la șoareci cmo este condusă hematopoietic și apare independent de un sistem imunitar funcțional adaptativ (45). Grupul nostru și alții au demonstrat că boala la șoarecii cmo este o tulburare dependentă de IL-1 și că este IL-1β (nu IL-1α) mediată folosind șoareci cu dublă mutare (46, 47). În ciuda faptului că este dependentă de IL-1β, boala la șoarecii cmo poate apărea independent de un inflammasom funcțional Nlrp3, deoarece șoarecii cmo care sunt de asemenea deficienți fie în Nlrp3, ASC sau caspase-1 continuă să dezvolte osteomielită (46, 47). Cu toate acestea, alții sugerează că caspase-1 și caspase-8 pot juca un rol redundant în procesarea IL-1β în modelul cmo (47), iar șoarecii cmo care sunt deficienți atât în ​​caspase-1 cât și în caspase-8 sunt parțial protejați de boală (48). Mai mult, Nlrp3 poate juca un rol redundant cu caspaza 8 în osteomielită în modelul cmo deoarece șoarecii cmo care sunt deficienți în Nlrp3, Ripk3 și caspase-8 (cmo.Nlrp3 -/-. Ripk3 -/-. Caspase8 -/-) sunt, de asemenea, parțial protejate de boli (48).

În plus față de demonstrarea faptului că boala la șoarecele CMO este o boală mediată de IL-1β, există date noi că microbiomul CMO este modificat și că modificările dietetice pot modula dezvoltarea osteomielitei sterile în acest model. Șoarecii CMO hrăniți cu o dietă standard cu conținut scăzut de grăsimi au o expansiune a microbilor „proinflamatori” sau „asociați inflamației”, cum ar fi speciile Prevotella, față de șoarecii de tip sălbatic hrăniți cu aceeași dietă cu conținut scăzut de grăsimi (49). Când șoarecii OMC sunt hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi, a existat o extindere a protecției [adică Specii de Lactobacillus] și creșterea suprimată a microbilor asociați bolii [adică Specii Prevotella] (49). Transferul scaunului de la un șoarece bolnav de cmo hrănit cu o dietă cu conținut scăzut de grăsimi într-un șoarece tânăr, lipsit de boală, accelerează boala. Cu toate acestea, transferul scaunului de la un șoarece cmo hrănit cu o dietă bogată în grăsimi într-un șoarece tânăr, lipsit de boală, scade specia Prevotella și protejează beneficiarul de boală (49). Neutrofilele CMO de la șoarecii CMO hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi au produs mai puțină IL-1β comparativ cu șoarecii CMO pe o dietă săracă în grăsimi (49). Epuizarea mediată de anticorpi a neutrofilelor in vivo la șoarecii cmo protejează complet de boală (49), demonstrând importanța lor în dezvoltarea osteomielitei.

CRMO și FBLIM1

FBLP1 se leagă de filamină (FLN) în competiție cu integrina β; Legarea FBLP1-filamină eliberează și, prin urmare, promovează activarea integrinei β (55, 56). Integrina β este o componentă a macrofagului-1 (mac-1), un receptor al complementului a cărui activare contribuie la recrutarea neutrofilelor în timpul inflamației sterile (57). Mutația homozigotă la copilul din Asia de Sud se află în domeniul de legare FLN al FBLP1, deci, deși este necesară validarea experimentală, este probabil ca mutația să perturbe legarea FBLP1-FLN, afectând activarea integrinei β și infiltrarea neutrofilelor. Implicarea FBLIM1 atât în ​​inflamația sterilă, cât și în reglarea remodelării osoase coincid cu fenotipul CRMO, iar rezultatele secvențierii combinate cu dereglarea Fblim1 la șoarecele cmo au dus la identificarea sa ca genă care contribuie la patogeneza CRMO. Secvențierea altor familii cu CRMO nesindromic va identifica alte gene la om, potențial cele implicate în aceeași cale afectată de FBLIM1.

Concluzii

În ultimii ani, experimentele folosind atât subiecți umani, cât și modele animale au dus la progrese semnificative în ceea ce privește înțelegerea patogenezei CRMO. Mecanismele care stau la baza dereglării imune au fost clarificate. În mod specific, producția aberantă de IL-10 a fost identificată în monocitele stimulate de LPS de la pacienții cu CRMO, iar implicarea suspectată a căii IL-1 în inflamația osoasă sterilă a fost susținută cu date genetice și experimentale definitive de la pacienții sporadici CRMO, familii cu sindrom Majeed, si mouse-ul cmo. Analiza genetică a două familii combinată cu date de expresie de la șoarecele cmo a dus la identificarea FBLIM1 ca o nouă genă de susceptibilitate CRMO. Experimentele folosind modelul mouse-ului au demonstrat, de asemenea, că mediul înconjurător poate modifica în mod semnificativ susceptibilitatea bolii, deoarece șoarecii OMC dezvoltă un microbiom intestinal modificat și o protecție marcată a bolii atunci când sunt alimentați cu o dietă bogată în grăsimi. Rolul dietei în patogeneză trebuie explorat în CRMO uman, deoarece aceasta este o descoperire potențial aplicabilă care ar putea modifica modul în care abordăm tratamentul.

Mulțumiri

PJF este susținut de Institutul Național de Artrită și Boli Musculo-scheletice și de Piele de la Institutul Național de Sănătate [2R01AR059703].