Neurobiologie - Laborator de Neurodegenerare și Reparații

degenerescența

Divizia de epidemiologie și aplicații clinice, National Eye Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD, SUA

Autor corespondent: Emily Y. Chew, MD, Division of Epidemiology and Clinical Applications, National Eye Institute, National Institutes of Health, Bldg 10, CRC Room 3-2531, 10 Center Drive, MSC 1204, Bethesda, MD 20892-1204, SUA.

Telefon: +1 301 496 6583;

fax: +1 301 496 7295;

Neurobiologie - Laborator de Neurodegenerare și Reparații

Divizia de epidemiologie și aplicații clinice, National Eye Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD, SUA

Autor corespondent: Emily Y. Chew, MD, Division of Epidemiology and Clinical Applications, National Eye Institute, National Institutes of Health, Bldg 10, CRC Room 3-2531, 10 Center Drive, MSC 1204, Bethesda, MD 20892-1204, SUA.

Telefon: +1 301 496 6583;

fax: +1 301 496 7295;

Autorii nu au niciun conflict de interese de declarat.

Abstract

Degenerescența maculară legată de vârstă (DMA) este principala cauză a afectării vederii centrale la persoanele cu vârsta peste 50 de ani din țările dezvoltate. Atât factorii genetici, cât și non-genetici (de mediu) joacă un rol major în etiologia AMD, iar mai multe variante genetice și factori de stil de viață, cum ar fi fumatul, au fost asociați cu boala. În timp ce disecarea etiologiei de bază a bolii rămâne o provocare majoră, cunoștințele genetice actuale au oferit oportunități pentru o evaluare a riscurilor îmbunătățită, diagnostic molecular și testare clinică a variantelor genetice în tratamentul și managementul AMD. Această revizuire abordează potențialul de a traduce bogăția descoperirilor genetice pentru o predicție îmbunătățită a riscului și o intervenție terapeutică la pacienții cu AMD. În cele din urmă, discutăm despre progresele recente în genetică și genomică și despre perspectiva viitoare a medicinei personalizate la pacienții cu AMD.

Degenerescența maculară legată de vârstă (AMD; MIM, 603075) este o boală neurodegenerativă multifactorială cu debut tardiv, caracterizată prin degenerarea progresivă a fotoreceptorilor/complexului epitelial pigmentar retinian, în principal în regiunea maculară a retinei, rezultând o pierdere ireversibilă a vederii centrale. DMI este principala cauză a pierderii vederii la persoanele cu vârsta de 50 de ani sau peste în țările dezvoltate, afectând aproape 10% dintre cei cu vârsta> 65 de ani și afectează> 25% dintre cei cu vârsta> 75 de ani 1. Numai în Statele Unite, peste 8 milioane au AMD intermediar și aproape 2 milioane au AMD avansat. Se estimează că aceste cifre vor crește cu 50% până în 2020 2 .

Retina umană suferă modificări ca parte a cursului natural al îmbătrânirii, ducând la apariția depunerii galbene focale vizibile oftalmoscopic a resturilor acelulare, polimorfe numite drusen între epiteliul pigmentar retinian și membrana Bruch. Drusen sunt clasificate ca mici (125 µm cu margini indistincte, Fig. 1a). Drusen sunt semnele fizice caracteristice ale AMD, dar persoanele cu drusen singur, în special drusen mic, sunt mai puțin susceptibile de a dezvolta AMD avansat, mai ales în absența altor anomalii oculare. Desprinderea focală a epiteliului pigmentar retinian (RPE), creșterea vaselor de sânge noi între membrana Bruch și retină și atrofia exterioară a retinei sunt leziunile care pot provoca pierderea vederii centrale în DMAV avansată, care poate implica fie neovascularizație coroidiană (CNV, Fig. . 1b - c) sau să fie atrofie nevasculară sau geografică (GA, Fig. 1d). Pacienții cu AMD prezintă un spectru larg de caracteristici clinice bazate pe dimensiunea drusen și anomalii pigmentare ale AMD, atât hipopigmentare, cât și hiperpigmentare. Studiul bolilor oculare legate de vârstă (AREDS) a dezvoltat o scară de severitate simplificată în cinci pași pentru a defini categoriile de risc pentru dezvoltarea AMD 3 avansată .

Factori de risc în DMA

Contribuția genetică la dezvoltarea AMD a fost stabilită de-a lungul anilor prin studii de agregare familială, studii gemene și analize de segregare (Klaver, # 75; Meyers # 76 10). Studiile timpurii de legătură pe familii mai mici au identificat loci genetici multipli la cromozomii 1q25-31, 9p13, 9p24, 10q26, 15q21 și 17q25 11-14 (vezi referințe suplimentare, 1-3 în fișa suplimentară). Studiile de asociere la nivel de genom (GWAS) și studiile de asociere candidate au contribuit în mod semnificativ la identificarea locurilor de risc pentru AMD și au implicat gene -CFH 15-19, C3 20, 21, C2-CFB 22, CFI 23, o regiune pe cromozomul 10 cu HTRA1/LOC387715/ARMS2 24-26, CETP 27, TIMP3 27, LIPC 28, VEGFA 29, COL10A1 29, TNFRSF10A 30 și APOE 31-33 cu AMD (Tabelul 1).

Marker ADN Genă (gene) din apropiere Metodă genetică Calea Stare de validare
rs1800553, rs1800555 ABCA4 Gena candidat Eliminarea aldehidei trans - retiniene de la fotoreceptori Confirmat
rs6795735 ADAMTS9 Metaanaliza Necunoscut Tentativă
rs429358, rs7412 APOE Gena candidat/GWAS Transportul și metabolismul lipoproteinelor Confirmat
rs10490924 (ARMS2), rs11200638 (HTRA1) ARMS2/HTRA1 Legătură/GWAS Necunoscut Confirmat
rs9542236 B3GALTL Metaanaliza Necunoscut Tentativă
rs9332739 (C2), rs4151667CFB) C2/CFB Gena candidat/GWAS Calea complementului Confirmat
rs2230199 C3 Gena candidat/GWAS Calea complementului Confirmat
rs3764261 CETP GWAS Transportul și metabolismul lipoproteinelor Confirmat
rs1061170, rs10737680 CFH Legătură/GWAS/genă candidată Calea complementului Confirmat
Ștergere 84 Kp CFHR1/CFHR3 Gena candidat Posibil să completeze calea Tentativă
rs2285714 CFI Gena candidat/GWAS Calea complementului Confirmat
rs13095226, rs13081855 COL8A1/FILIP1L GWAS Calea matricei extracelulare/colagenului Confirmat
Variante Missense FBLN5 Gena candidat Calea matricei extracelulare Confirmat
rs1999930, rs3812111 FRK/COL10A1 GWAS Calea matricei extracelulare/colagenului Confirmat
rs3130783 IER3 - DDR1 Metaanaliza Necunoscut Tentativă
rs493258, rs10468017, rs920915 LIPC GWAS Transportul și metabolismul lipoproteinelor Confirmat
rs8017304 RAD51B Metaanaliza Necunoscut Tentativă
rs1713985 REST - C4orf14 - POLR2B - IGFBP7 GWAS Necunoscut Tentativă
rs8135665 SLC16A8 Metaanaliza Necunoscut Tentativă
rs334353 TGFBR1 Metaanaliza Angiogeneza Tentativă
rs9621532, rs5749482 TIMP3 GWAS Degradarea matricei extracelulare Confirmat
rs13278062 TNFRSF10A GWAS Necunoscut Confirmat
rs2071277 TNXB - FKBPL - NOTCH4 GWAS Notch - căi de semnalizare Tentativă
rs4711751, rs943080 VEGFA Gena candidat/GWAS Angiogeneza Confirmat

  • GWAS, analiza asocierii la nivel de genom.
  • A Confirmat, atunci când este identificat în două sau mai multe studii; Tentativ, atunci când este raportat într-un singur studiu și în așteptarea replicării independente

Starea actuală a geneticii AMD

AMD rămâne una dintre trăsăturile complexe bine caracterizate, cu locații multiple identificate, care reprezintă o ereditate substanțială. Într-un efort de a identifica loci suplimentare cu efecte mai mici asupra riscului, care ar fi putut fi ratate în GWAS datorită dimensiunii eșantionului și ajustării pentru testări multiple, analiza combinată a datelor din mai multe studii GWAS (meta-analiză) apare ca o următorul pas important pentru a explica ereditatea neexplicată. Un recent efort internațional de colaborare pentru o meta-analiză a AMD-GWAS din 18 centre, care implică> 17.000 de cazuri de AMD și 60.000 de controale potrivite ale strămoșilor europeni și asiatici, a dezvăluit 19 loci AMD, inclusiv 7 noi în apropierea genelor COL8A1/FILIP1L, IER3/DDR1, SLC16A8, TGFBR1, RAD51B, ADAMTS9, și B3GALTL 34 .

Identificarea mai multor loci genetici au implicat mai multe căi biologice importante, cum ar fi: calea complementului, calea metabolismului colesterolului și lipidelor, calea matricei extracelulare/colagenului, calea stresului oxidativ și calea de semnalizare a angiogenezei în patogeneza AMD 35-37, oferind o oportunitate de a înțelege mecanismul bolii (Tabelul 1). Cu toate acestea, variantele asociate pot să nu fie cauzale și disecția genetică suplimentară a loci de susceptibilitate este justificată pentru a identifica variantele care stau la baza cauzatoare de boală. Mai important, caracterizarea funcțională a genelor la loci asociați este extrem de dorită pentru a obține informații despre relevanța biologică cu AMD pentru înțelegerea completă a patogenezei bolii AMD.

Managementul și terapia bolii AMD

Implicarea descoperirii genetice asupra predicției și progresiei riscului AMD

Predicția exactă a predispoziției și progresiei genetice este promițătoare pentru măsurători preventive potențiale la pacienții cu AMD. Era post-GWAS a condus la o serie de studii care explorează efectul (efectele) variantelor genetice în predicția riscului sau progresiei genetice. Deoarece simptomele bolii pentru AMD nu apar până în al șaselea deceniu din viața pacientului, depistarea precoce a persoanelor cu risc poate permite intervenții timpurii și motivație suplimentară la pacienți pentru aderarea la modificările stilului de viață care includ renunțarea la fumat și creșterea aportului alimentar de pește și legume care conțin luteină și zeaxantină. De fapt, în studiul de la Rotterdam, s-a constatat că dietele bogate în proprietăți antioxidante reduc riscul apariției AMD precoce la persoanele cu risc genetic ridicat de a dezvolta AMD 46 .

Sunt necesare cercetări suplimentare pentru a găsi regimuri eficiente de tratament/prevenire. Studii multiple au evaluat rolul variantelor genetice asupra riscului și progresiei AMD, în special cu CFH și ARMS2 genele, cele două gene majore de susceptibilitate pentru AMD. CFH Alela heterozigoților Y402H a conferit un risc crescut de 4,6 ori pentru AMD, iar homozigotilor un risc crescut de 7,4 ori, comparativ cu genotipul homozigot non-risc 17. Persoanele heterozigote pentru ARMS2 Alela A69S conferă un risc crescut de 2,7 ori de AMD comparativ cu alela homozigotă de tip sălbatic, în timp ce un risc crescut de 8,2 ori este asociat cu alela de risc homozigot 25. Un efect aditiv al CFH Y402H și LOC387715 A69S se observă cu o creștere de 50 de ori a riscului de AMD la subiecții homozigoti pentru ambele alele de risc 47 .

AMD este probabil o manifestare a mai multor condiții diferite. Fenotiparea AMD continuă să fie îmbunătățită cu o tehnologie îmbunătățită atât în ​​imagistică, cât și în măsurătorile funcției retiniene. Genotiparea va duce, de asemenea, la o fenotipare mai bună în viitor. Un rezumat al unora dintre asociațiile genetice actuale cu diferite leziuni și subtipuri a fost rezumat în materialul suplimentar.

Farmacogenomică și descoperirea biomarkerilor

Datele genetice și fiziopatologice privind DMA au furnizat dovezi convingătoare ale implicării căii colesterolului inflamator, complement și lipoproteine ​​cu densitate mare (HDL) în patogeneza DMA. Mai multe studii au identificat o asociere de markeri proteici pe bază de ser, cum ar fi proteina C reactivă, factori de complement, VEGF circulant, anticorpi antiretinali, niveluri de lipide și anticorpi carboxietilpiroli (CEP) ca biomarkeri ai DMA. Cu toate acestea, nu există dovezi clare pentru nici un biomarker seric ca predictor eficient al dezvoltării sau progresiei AMD 57 .

Viitorul medicinei genetice în DMA

Descoperirea genomică în DMA are relevanță potențială pentru terapeutica genetică la pacienții cu DMA, dar necesită o înțelegere mai cuprinzătoare a arhitecturii genetice a bolii. GWAS a furnizat un cadru de bază cu identificarea principalelor variante genetice de susceptibilitate comună. Au fost necesare eforturi suplimentare pentru a identifica gene/căi suplimentare cu efect mic sau mare asupra riscului AMD. Identificarea variantelor de susceptibilitate între diferitele subfenotipuri AMD este, de asemenea, importantă, dar nu a fost evaluată pe deplin, fie din cauza dimensiunii reduse a eșantionului, fie a lipsei de fenotipare detaliată și de date clinice. Meta-analiza pe scară largă viitoare trebuie să ia în considerare acești factori pentru identificarea loci genetici specifici subtipului.

Genotiparea variantelor rare identificate în studiile anterioare de secvențiere care utilizează cipuri de genotipare personalizate oferă o alternativă economică și rapidă pentru testarea bolii comune - ipoteza variantelor rare 58, 62. Catalogarea masivă a variantelor rare prin 1000 de genom 70 și proiecte de secvențiere a exomului NHLBI au fost efectuate în ultimii ani 71. Acest lucru a propulsat proiectarea unei a doua generații de matrice de genotipare pentru testarea asocierii variantelor rare în trăsături complexe, cunoscute popular sub numele de exome - chip 66. Această abordare are limita de a nu identifica variante noi, dar oferă totuși o platformă economică pentru testarea asocierii cu variante rare.

Progresele tehnologiei NGS și costul în scădere rapidă a secvențierii promit o fază exponențială pentru descoperirea variantelor rare/comune în AMD care pot juca un rol proeminent în medicina genetică viitoare. Dezvoltarea infrastructurii tehnice, cum ar fi reprezentarea, stocarea și încorporarea datelor în dosarele medicale electronice, precum și ghidul standardizat pentru protocoalele NGS pentru analiza datelor este un aspect critic al genomicii clinice. Problemele etice legate de proprietatea și confidențialitatea datelor genomice și tratarea informațiilor despre constatările accidentale sau secundare trebuie luate în considerare și în genomica personală. Cu toate acestea, provocarea majoră constă în înțelegerea semnificației funcționale a variantelor, a relației lor între ele și a contribuțiilor epigenetice și de mediu. Acest lucru va fi important pentru planificarea oricăror intervenții terapeutice viitoare sau predicții de risc la pacienții cu AMD. Abordarea terapeutică practică pentru bolile complexe, cum ar fi DMA, poate combina mai mulți factori, implicând o combinație de dietă, stil de viață și intervenții farmacologice îmbunătățite bazate pe bogăția de informații genetice.

Mulțumiri

Ne cerem scuze colegilor noștri a căror muncă nu a putut fi citată din cauza referințelor și a limitărilor cuvintelor. Referințe relevante suplimentare pot fi găsite în datele suplimentare.