De la Departamentul de Medicină Internă și Biocentru Oulu, Universitatea din Oulu, Oulu, Finlanda

este

De la Departamentul de Medicină Internă și Biocentru Oulu, Universitatea din Oulu, Oulu, Finlanda

De la Departamentul de Medicină Internă și Biocentru Oulu, Universitatea din Oulu, Oulu, Finlanda

De la Departamentul de Medicină Internă și Biocentru Oulu, Universitatea din Oulu, Oulu, Finlanda

Abstract

Abstract. Ukkola O, Santaniemi M (Universitatea din Oulu, Oulu, Finlanda). Proteina tirozin fosfatază 1B: o nouă țintă pentru tratamentul obezității și a comorbidităților asociate (Revizuire). J Intern Med 2002; 251 467–475.

Insuficiența acțiunii insulinei este importantă în fiziopatologia multiplelor anomalii metabolice, cum ar fi obezitatea și diabetul de tip 2. Proteina tirozin fosfatază 1B (PTP1B) este considerată un regulator negativ al semnalizării insulinei. Acest lucru este cel mai bine demonstrat de studiile efectuate pe șoareci knockout care arată că lipsa PTP1B este asociată cu sensibilitate crescută la insulină, precum și rezistență la obezitate și in vitro studii, în timp ce studiile la animale și la oameni au dat rezultate contradictorii. Cu toate acestea, mai multe studii susțin ideea că semnalizarea insulinei poate fi îmbunătățită prin inhibarea PTP1B, oferind o țintă atractivă pentru terapia împotriva diabetului de tip 2 și a obezității. În plus, studii genetice recente susțin asocierea dintre PTP1B și rezistența la insulină. Dezvoltarea inhibitorilor PTP1B a început deja, deși a devenit clar că nu este ușor să găsești atât un inhibitor PTP1B selectiv, sigur și eficient. Obiectivul acestei lucrări este de a revizui dovezile actuale ale PTP1B în fiziopatologia obezității, diabetului de tip 2 și a cancerului, precum și în tratamentul acestor tulburări.

Introducere

Rezistența la absorbția de glucoză stimulată de insulină este asociată cu hiperinsulinemie, precum și cu anomalii metabolice multiple, inclusiv obezitate, dislipidemie, hipertensiune, toleranță afectată la glucoză și diabet zaharat de tip 2 [1]. În consecință, scăderea acțiunii insulinei sau rezistența la insulină a fost sugerată ca un defect fiziologic primar care stă la baza acestor anomalii metabolice [2]. Descoperirea medicamentelor care potențează acțiunea insulinei ar oferi „un medicament de precizie” pentru tulburările în care rezistența la insulină este anomalia metabolică cheie. Tiazolidindionele cresc sensibilitatea la insulină prin creșterea diferențierii adipocitelor prin receptorul gamma activat de proliferatorul peroxizomului (PPAR-γ) [3]. Din păcate, acestea duc adesea la creșterea în greutate și au efecte secundare. Prin urmare, sunt necesare medicamente mai puternice și mai sigure. Cunoașterea emergentă a mecanismelor patogene cheie a condus la o serie de noi ținte de medicamente moleculare [4]. Au fost identificați un număr de inhibitori ai căilor de semnalizare a insulinei [5] și recent li s-a sugerat că joacă un rol în patogeneza rezistenței la insulină [4, 6].

Ne propunem să revizuim aici dovezile actuale pentru rolul PTP1B în bolile metabolice și neoplazice și fiziopatologia lor. Revizuirea este organizată în jurul a patru subiecte majore: (i) PTP1B și acțiunea insulinei, (ii) PTP1B în diabet și obezitate, (iii) PTP1B în cancer, (iv) inhibitori PTP1B și (v) genetică a PTP1B.

PTP1B și acțiunea insulinei

Cascada de semnalizare a insulinei

Rolul PTP1B în semnalizarea insulinei

Studii in vitro.

Studii pe animale.

Dinamica PTP a fost studiată și la adipocitele de șobolan [28]. Rezultatele au sugerat că PTP1B poate juca un rol major în modularea căii de semnalizare a insulinei prin inactivarea IR kinazei și a proteinei substratului celular post-IR, cum ar fi IRS-1. În plus, s-a demonstrat că supraexprimarea PTP1B în celulele adipoase de șobolan afectează translocația GLUT-4 stimulată de insulină [29].

Datele privind alte modele animale referitoare la PTP1B sunt, totuși, departe de a fi concludente. În studiul realizat de Meyerovitch, activitatea cytosolică și a particulelor de PTP în ficat la șoareci ob/ob a scăzut în ficat și colab. [30]. Într-un alt studiu, șoarecii obezi au prezentat o activitate PTP1B scăzută în mușchi [31]. În plus, șobolanii Zucker rezistenți la insulină au scăzut activitatea PTP a mușchilor scheletici spre IR [32]. În schimb, Ahmad și colab. [33] a raportat o creștere a abundenței musculaturii scheletice PTP1B într-un model genetic de obezitate rezistentă la insulină și diabet zaharat.

În concluzie, in vitro studiile sugerează că PTP1B este un regulator negativ al semnalizării insulinei. Cu toate acestea, studiile pe animale care examinează asocierea PTP1B cu sensibilitatea la insulină și obezitate sunt contradictorii. Un motiv pentru aceasta ar putea fi noțiunea că schimbările în acțiunea insulinei nu pot fi prezise doar printr-o modificare observată a expresiei PTP1B [34]. În plus, s-a sugerat că nivelurile de IR activat, substratul primar pentru PTP1B, scad și în timpul rezistenței la insulină. Prin urmare, schimbarea raportului dintre nivelul de expresie IR și PTP1B ar putea fi chiar mai importantă decât expresia PTP1B în sine [26]. De exemplu, dacă nivelurile IR scad, deși nivelurile PTP1B rămân constante, rezultatul net va fi o scădere a fosforilării IR tirozină. Există și alte explicații pentru aceste discrepanțe în asocierea activității PTP1B cu acțiunea insulinei. S-a contestat dacă toată activitatea PTP măsurată se datorează PTP1B sau dacă celelalte PTP, care pot afecta și acțiunea insulinei [35], sunt măsurate în aceeași analiză. Mai mult, se pare că există diferențe marcate specifice țesutului în activitățile PTP1B.

PTP1B la diabetul și obezitatea umană

De la descoperirea sa, PTP1B a fost asociat cu rezistența la insulină a obezității și diabetul zaharat de tip 2. Dacă pierderea activității PTP1B crește acțiunea insulinei și, în același timp, previne obezitatea și diabetul, PTP1B ar fi o țintă ideală pentru dezvoltarea medicamentelor împotriva acestor tulburări. Aceste efecte dramatice ale PTP1B au fost demonstrate la șoarecii knockout PTP1B [25, 27]. Cu toate acestea, constatările la oameni sunt mult mai complicate și a devenit evident că există diferențe în activitățile PTP1B între diferitele țesuturi la om. Vom introduce pe scurt aici datele despre PTP1B la diabetul și obezitatea umană.

Proprietățile metabolice ale mușchilor scheletici pot juca un rol în etiologia obezității și a comorbidităților asociate [36, 37]. Activitatea activității PTP solubile în mușchii scheletici s-a dovedit a fi mai mare la subiecții rezistenți la insulină, comparativ cu cei care erau sensibili la insulină și a fost suprimată prin perfuzie de insulină [38]. În schimb, activitatea PTP1B a mușchilor scheletici a fost redusă la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, iar pierderea în greutate a fost asociată cu o creștere a activității PTP1 într-un studiu realizat de Kusari și colab. [39]. Rezultate similare în diabetul de tip 2 au fost raportate de alții [40]. În mod surprinzător, în studiul lui Ahmad și colab. activitatea și expresia mușchiului scheletic PT1B la subiecții obezi nondiabetici a crescut, dar a scăzut la cei cu diabet de tip 2 [41]. Aceste date sugerează că creșterea PTP1B poate juca un rol în patogeneza rezistenței la insulină în obezitatea umană, în timp ce alți factori pot fi implicați în starea diabetică.

PTP1B în cancer

Proliferarea celulară și transducția semnalului sunt reglementate parțial de o relație de activitate între protein kinaze și fosfataze proteice [48]. Acesta din urmă ar putea avea un impact asupra carcinogenezei. Ambele niveluri crescute și scăzute de PTP1B au fost observate în diferite tumori. Expresia ARN messenger PTP1B (ARNm) a fost semnificativ deprimată în leziunile cancerului esofagian comparativ cu cea din mucoasa normală înconjurătoare [49]. Aceasta susține noțiunea că PTP1B ar putea fi o genă supresoare tumorale care este în conformitate cu efectul său negativ asupra creșterii celulare [50]. În schimb, s-a raportat o expresie crescută a PTP1B în celulele carcinomului mamar uman [51, 52], precum și în carcinoamele ovariene [53]. Mai mult, supraexprimarea PTP1B este caracteristică multor tipuri de carcinoame epiteliale [54]. Care este rolul exact al PTP1B și al altor PTP în tumorigeneză este în prezent necunoscut.

Inhibitori PTP1B

Una dintre problemele în dezvoltarea inhibitorilor PTP1B este că inhibitorii PTP1B se leagă cel mai probabil de alte PTP. Incorporarea fosfatului mimetic nehidrolizabil a dus la dezvoltarea unor inhibitori puternici și selectivi ai PTP1B [63]. Cu toate acestea, ca fosfonați peptidici, aceștia au condus să nu fie buni candidați la medicamente. Prin urmare, în ultimii ani s-au făcut mai multe eforturi prin proiectarea inhibitorilor pe bază de structură [64-68]. Interesant este că o serie de azolidinații, noi agoniști PPAR-γ, au fost preparați ca inhibitori ai PTP1B [69]. Aceștia au raportat că normalizează nivelul glucozei plasmatice și al insulinei la modelele animale diabetice și/sau obeze de diabet de tip 2. Pentru a rezuma, deși PTP1B este o țintă foarte importantă pentru proiectarea medicamentelor pentru diabet, nu este ușor să găsiți un medicament care blochează PTP1B, dar nu și alte PTP.

Genetica PTP1B

Gena PTP1B umană este localizată pe cromozomul 20q13.1. PTP1B este codificat de 10 exoni și exon 6 coduri pentru site-ul activ PTP1B [70]. În plus, gena este caracterizată de un prim intron mare. Există două forme de ARNm PTP1B, un transcript mare de 4,7 kb care include intronul 9 și un transcript mai mic de 3,5 kb cu intronul 9 splicat. S-a dovedit că cantități crescute de formă mai mare se corelează pozitiv cu procentul de grăsime corporală și insulină de post [71]. Prin urmare, variabilitatea raportului celor două variante de îmbinare a fost considerată un potențial biomarker pentru hiperinsulinemia cronică la pacienții diabetici.

Interesant este faptul că regiunea cromozomială 20q13 a fost legată de trăsăturile cantitative pentru obezitate și nivelurile de insulină serică de post [72], precum și de diabetul zaharat de tip 2 [73]. Acest lucru a inspirat realizarea de studii de asociere. Recent Echwald și colab. a studiat dacă variabilitatea genetică în PTP1B este asociată cu diabetul zaharat de tip 2 [74]. Rezultatele au sugerat că o variantă P387L rară a genei PTP1B a fost asociată cu un risc relativ de 3,7 de diabet de tip 2 la subiecții danezi caucazieni. Varianta a avut, de asemenea, consecințe funcționale care au dus la afectarea in vitro fosforilarea cu serină a peptidei PTP1B. Mok și colab. [75] a detectat un singur polimorfism nucleotidic în PTP1B care a fost asociat cu protecția împotriva diabetului sau a toleranței la glucoză. În regiunea 3 'netradusă a genei PTP1B a fost identificată o variație de 1484insG [76] care, în două populații diferite, a fost asociată cu mai multe caracteristici ale rezistenței la insulină. Subiecții care purtau varianta 1484insG au arătat, de asemenea, supraexpresia ARNm PTP1B în mușchiul scheletic. Prin urmare, persoanele care poartă varianta 1484insG ar putea beneficia în mod deosebit de inhibitori PTP1B. Pe scurt, aceste studii genetice susțin ideea că PTP1B joacă un rol în rezistența la insulină.

Concluzii

In vitro Studiile și modelele de șoareci knockout demonstrează în mod clar că PTP1B este un regulator negativ al semnalizării insulinei, deși studiile la animale și la oameni au dat rezultate contradictorii. În plus, mai multe studii susțin ideea că semnalizarea insulinei poate fi îmbunătățită prin inhibarea PTP1B. Studii genetice recente au demonstrat, de asemenea, asocierea dintre PTP1B și rezistența la insulină. Prin urmare, inhibarea PTP1B oferă o terapie atractivă împotriva diabetului de tip 2 și a obezității. Cu toate acestea, dezvoltarea unui inhibitor PTP1B puternic și selectiv nu este o sarcină ușoară, deși sunt deja disponibili câțiva candidați promițători care trebuie testați. Cunoașterea rolului PTP1B în reglarea semnalizării insulinei și a altor boli la om rămâne încă destul de limitată. Sunt necesare studii suplimentare la un număr mai mare de persoane. În plus, ar fi extrem de dorită o mai mare specificitate în testele de măsurare a PTP1B. Sperăm că înțelegerea noastră despre semnalizarea insulinei și rolul PTP1B asupra acesteia poate duce la un nou instrument terapeutic pentru prevenirea și tratamentul diabetului de tip 2 și al obezității.